Polymorphisme du gène du récepteur glucocorticoïde (nr3c1) et hypersensibilité aux glucocorticoïdes : mécanismes moléculaires de l’insuffisance corticotrope glucocorticoïde-induite

Objectifs La variabilite inter-individuelle dans la reponse aux glucocorticoides a conduit a la decouverte du polymorphisme N363S du Recepteur glucocorticoide (GR). Le GR agit comme un facteur de transcription relayant les effets des glucocorticoides, notamment le retrocontrole negatif sur l’axe corticotrope par trans-repression du gene de la ProOpioMelanoCortine (POMC) pouvant etre responsable d’une insuffisance corticotrope. Le variant N363S semble etre associe a une hypersensibilite aux glucocorticoides et a une augmentation de leurs effets indesirables mais son impact sur le retrocontrole negatif au niveau de l’hypophyse reste a explorer. Materiels et methodes L’etude fonctionnelle du variant N363S sur le gene de la POMC a ete realisee dans des cellules indifferenciees humaines (HEK 293 T) mais aussi dans des cellules corticotropes murines (AtT-20). Resultats Nous avons observe, dans les cellules HEK 293 T, une augmentation de la capacite maximale de transactivation du GR N363S par rapport au GR WT (+30 %) sans modification de l’EC50 (0,36 vs 0,40 nM). En revanche, la trans-repression sur le promoteur du gene de la POMC semble etre conditionnee par la presence d’autres facteurs de transcription (NeuroD1, NuR77), et est en cours d’etude dans les cellules AtT-20, qui expriment la machinerie transcriptionnelle necessaire. Nous etudierons aussi la diminution de la secretion d’ACTH en reponse a la dexamethasone. Discussion La comprehension des mecanismes moleculaires de l’insuffisance corticotrope induite par les glucocorticoides et la mise en evidence du variant N363S du GR comme facteur predictif d’une hypersensibilite aux glucocorticoides, pourraient permettre une adaptation personnalisee de leur prescription.