Einfluss des PPARγ Agonisten Pioglitazon auf murine Knochenmarksmakrophagen im Kontext des Mammakarzinoms

Die Behandlung metastasierter Brustkrebserkrankungen stellt bis heute eine grose therapeutische Herausforderung dar und die Uberlebenszeiten sind, insbesondere beim triple negativen Brustkrebs, weiterhin kurz. Zur Erkrankung zahlt aber nicht nur der Tumor selbst, sondern auch ein Netzwerk an Stromazellen und extrazellularer Matrix. So genannte Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) nehmen dabei wesentlichen Einfluss auf die Kontrolle und Metastasierung der Erkrankung. TAMs zeigen in der Regel einen immunsupprimierenden und protumorigenen Phanotyp. Uber die Sekretion von Proteasen schwachen sie die Barriere der Basalmembran und begunstigen Metastasierung von Tumorzellen. Auserdem konnen sie durch die Sekretion von Wnt die Invasivitat der Tumorzellen verbessern. Daneben zeichnen sie sich aber auch durch eine hohe morphologische und metabolische Plastizitat aus, was sie zu einem interessanten therapeutischen Ziel macht. PPARγ wird in Makrophagen exprimiert und es existiert mit dem Thiazolidiendienon Pioglitazon ein PPARγ–Agonist, der bereits als Medikament zugelassen ist. Pioglitazon wurde schon bei einigen Krebserkrankungen wie dem Prostatakarzinom, dem Aderhautmelanom und der Chronisch myeloischen Leukamie erfolgreich eingesetzt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Pioglitazon auf den Phanotyp muriner Knochenmarksmakrophagen (MDM) als Modell fur TAM untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon eine Wnt und PI3K unabhangige Steigerung der E-Cadherin-Expression induziert. Inflammatorische Proteine wie TNFα und IL-1β werden durch Pioglitazon tendenziell unterdruckt. Die Expression von E-Cadherin ist bei Makrophagen ein Merkmal antiinflammatorischer, alternativ aktivierter Makrophagen. Diese werden in der Literatur mit der Forderung von Tumorwachstum in Verbindung gebracht. Auf der anderen Seite ist E-Cadherin Voraussetzung fur die Induktion von Granulomen und den Aufbau einer pseudoepithelialen Barriere, die eine Tumorprogression verhindern kann. Der Phanotyp eines Pioglitazon stimulierten MDM liegt dabei naher am antiinflammatorischen Typus als am inflammatorischen Typus. Der positive, therapeutische Nutzen konnte damit im Aufbau einer pseudoepithelialen Barriere in Verbindung mit einer verbliebenen tumoriziden Entzundungsaktivitat liegen. Hier sind weiterfuhrende Untersuchungen in vitro und in vivo notwendig um diese Fragen zu klaren.