Pathological changes in Alexander disease : a comparative study in human and mice with GFAP mutations

La maladie d'Alexander est une maladie neurodegenerative due a des mutations heterozygotes du gene GFAP codant le principal filament intermediaire des astrocytes matures. Nous avons etudie l'effet des mutations GFAP dans l'hippocampe d'un patient avec AxD infantile et de deux souris knockin, l'une portant une mutation dans le rod domain (p.R85C) et l'autre dans le tail domain (p.T409I). Chez le patient, nous decrivons pour la premiere fois: (i) des changements morphologiques severes des cellules GFAP+ dans la zone subgranulaire du gyrus dente, qui ont perdu la plupart de leurs processus radiaux; (ii) une reactivite microgliale; (iii) et un deficit de la neurogenese hippocampique postnatale. Nous avons trouve des anomalies similaires dans les deux souris knockin, plus severes chez les homozygotes. La comparaison de ces modeles a montre que ces anomalies predominent chez les souris GFAPT409I, tandis que l’accumulation de GFAP est superieure chez les souris GFAPR85C. La comparaison des deux modeles de souris a montre que les consequences pathologiques dependent la localisation de la mutation dans la GFAP. Ces resultats suggerent qu'en plus du gain evident de fonction, d'autres dysfonctions astrocytaires dans peuvent etre dues a une perte de fonction. De plus, nous avons traite les souris mutantes avec de la ceftriaxone, connu pour son effet neuroprotecteur, mais nous n'avons observe aucun effet significatif. Enfin, la megalencephalie etant frequente chez les patients AxD, nous avons mesure la quantite d'eau cerebrale chez les souris mutantes GFAP. Nous avons trouve une augmentation significative de la teneur en eau chez les souris GFAPR85C/R85C âgees d'un an. Nous avons observe une localisation anormale de l'AQP4 dans les astrocytes des asouris mutees, pouvant participer au desequilibre hydrique cerebral.