Certaines tumeurs primaires pourraient stimuler la croissance de cellules cancéreuses indolentes situées à distance en mobilisant des cellules progénitrices de la moelle osseuse

Auteur(s) : J-M Darbon L’influence du micro-environnement stromal dans le developpement des carcinomes est largement documentee [1-3]. Le role de diverses cellules derivees de la moelle osseuse, cellules progenitrices vasculaires [4] ou cellules souches mesenchymateuses [5, 6], a ete plus recemment mis en evidence. L’etude de McAllister et al., publiee dans Cell [7], demontre l’implication de cellules progenitrices hematopoietiques de la moelle osseuse dans la stimulation de la croissance de cellules cancereuses indolentes et distantes par certains carcinomes virulents. L’osteopontine secretee par ces carcinomes apparait comme un element determinant dans l’activation et la mobilisation des cellules progenitrices de la moelle qui colonisent alors le stroma de la tumeur indolente et stimulent son developpement. Le systeme experimental utilise dans cette etude met en œuvre deux lignees de cellules epitheliales mammaires humaines transformees, l’une, la lignee BPLER [8], tres tumorigene (les auteurs la nomment « instigator », nous l’appellerons « inductrice »), l’autre, la lignee HMLER-HR [9], peu tumorigene (qualifiee de « repondeuse »). Les cellules BPLER implantees chez des souris nues conduisent a la formation de xenogreffes tumorales virulentes (histologiquement semblables a des carcinomes canalaires invasifs), alors que les cellules HMLER-HR ne permettent pas la formation de tumeurs palpables durant tout le cours de l’experience (60 jours). Lorsque l’on implante ces cellules indolentes sur le flanc oppose a celui ou l’on implante les cellules BPLER, elles forment alors des tumeurs palpables des 40 jours. Le meme resultat est obtenu si l’on remplace les cellules BPLER par des cellules d’adenocarcinome mammaire humain MDA-MB-231. D’autres lignees cancereuses comme les cellules de carcinome prostatique PC3 sont, en revanche, incapables d’induire le developpement des tumeurs HMLER-HR. Afin de demontrer le recrutement de cellules de la moelle osseuse (BMCs) au niveau du stroma tumoral, les auteurs utilisent des BMCs provenant de souris exprimant de facon ubiquitaire la proteine fluorescente GFP. Ces BMCs fluorescentes sont transplantees chez les souris nues utilisees pour les xenogreffes : le developpement des xenogreffes HMLER-HR induit par les tumeurs controlaterales BPLER s’accompagne d’un recrutement de BMCs, lequel n’a pas lieu lorsque les cellules BPLER sont remplacees par du « vehicule » matrigel ou des cellules PC3. Un autre type d’experience consiste a co-injecter des BMCs provenant de souris avec xenogreffes BPLER et des cellules HMLER-HR : ces dernieres forment alors des tumeurs, ce qui n’est pas le cas lorsque l’on utilise des BMCs provenant de souris temoins (non greffees) ou de souris avec xenogreffes PC3, demontrant que les BMCs doivent etre activees par la tumeur « inductrice » BPLER pour permettre le developpement de la tumeur « repondeuse » HMLER-HR. Les BMCs, recrutees au niveau du stroma des tumeurs « repondeuses », incluent une population de cellules Sca+/cKit–, decrites comme cellules progenitrices hematopoietiques [10]. Par ailleurs, les auteurs montrent que les souris developpant des tumeurs BPLER presentent un niveau plasmatique d’osteopontine humaine (OPNh) augmente par rapport a celles portant des tumeurs « non inductrices » PC3 (ou par rapport aux souris greffees par des cellules HMLER-HR). L’extinction par ARN interference de l’expression d’OPNh dans les cellules MDA-MB-231 abolit leur capacite a induire le developpement des xenogreffes HMLER-HR. Les auteurs montrent que cela est du a l’absence de recrutement de BMCs au niveau de ces greffes. L’expression forcee d’OPNh dans les cellules PC3 (produisant peu d’osteopontine) ne permet cependant pas a ces cellules de devenir « inductrices », suggerant que si la secretion d’osteopontine est necessaire pour activer les BMCs et induire le developpement tumoral, elle n’est cependant pas suffisante (un autre facteur non identifie doit participer au signal endocrine). Il est tentant de postuler que le mecanisme d’induction « systemique » mis en evidence dans cette etude pourrait concerner le developpement de metastases « dormantes ». Pour traiter cette question, les auteurs injectent dans la veine de la queue de la souris nue des cellules MDA-MB-231 fluorescentes et, en parallele, mais en sous-cutane, des cellules BPLER. Ils montrent que la xenogreffe BPLER augmente considerablement la capacite metastatique des cellules MDA-MB-231 (augmentation du nombre de foci fluorescents au niveau pulmonaire). Le meme resultat est obtenu lorsque la xenogreffe est realisee a partir de cellules MDA-MB-231. L’extinction de l’expression d’OPNh dans ces dernieres abolit la capacite des tumeurs resultant de la greffe a augmenter le nombre de metastases pulmonaires. Enfin, les auteurs montrent que les xenogreffes « inductrices » BPLER peuvent egalement permettre la proliferation de fragments chirurgicaux de tumeurs de colon implantes chez la souris immunodeprimee, offrant ainsi la possibilite de developper un modele experimental de croissance in vivo de tissus cancereux humains. Cette etude met en exergue l’importance d’une signalisation endocrine dans le developpement de tumeurs indolentes et/ou de micrometastases. L’osteopontine apparait comme un element cle de cette signalisation, faisant echo aux nombreuses observations montrant un lien entre l’expression de cette proteine et l’agressivite tumorale [11, 12]. La neutralisation de son action endocrine pourrait representer un traitement anticancereux innovant, s’opposant au developpement des metastases. References 1 Bhowmick NA, Neilson EG, Moses HL. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression. Nature 2004 ; 432 : 332-7. 2 Tlsty TD, Coussens LM. Tumor stroma and regulation of cancer development. Annu Rev Pathol 2006 ; 1 : 119-50. 3 Billottet C, Jouanneau J. Tumor-stroma interactions. Bull Cancer 2008 ; 95 : 51-6. 4 Song S, Ewald AJ, Stallcup W, Werb Z, Bergers G. PDGFRbeta+ perivascular progenitor cells in tumours regulate pericyte differentiation and vascular survival. Nat Cell Biol 2005 ; 7 : 870-9. 5 Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007 ; 449 : 557-63. 6 Darbon JM. A new model of metastatic dissemination of breast cancer bringing into play mesenchymal stem cells. Bull Cancer 2007 ; 94 : 1035-6. 7 McAllister SS, Gifford AM, Greiner AL, Kelleher SP, Saelzler MP, Ince TA, et al. Systemic endocrine instigation of indolent tumor growth requires osteopontin. Cell 2008 ; 133 : 994-1005. 8 Ince TA, Richardson AL, Bell GW, Saitoh M, Godar S, Karnoub AE, et al. Transformation of different human breast epithelial cell types leads to distinct tumor phenotypes. Cancer Cell 2007 ; 12 : 160-70. 9 Elenbaas B, Spirio L, Koerner F, Fleming MD, Zimonjic DB, Donaher JL, et al. Human breast cancer cells generated by oncogenic transformation of primary mammary epithelial cells. Genes Dev 2001 ; 15 : 50-65. 10 Klarmann K, Ortiz M, Davies M, Keller JR. Identification of in vitro growth conditions for c-Kit-negative hematopoietic stem cells. Blood 2003 ; 102 : 3120-8. 11 Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 2005 ; 436 : 518-24. 12 Tuck AB, Chambers AF, Allan AL. Osteopontin overexpression in breast cancer: knowledge gained and possible implications for clinical management. J Cell Biochem 2007 ; 102 : 859-68.