O15 Mécanismes cellulaires et physiologiques par lesquels les inhibiteurs de DPP4 contrôlent la glycémie

Introduction La dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) est la cible d'inhibiteurs pharmacologiques pour le traitement du DT2. Cependant, l'enzyme est majoritairement presente dans l'intestin (luminal, mucosal) et minoritairement dans le sang. Materiels et methodes Pour etudier l'action physiologique et cellulaire precise de ces inhibiteurs sur la DPP4 intestinale et le controle glycemique de faibes doses de sitagliptin ont ete administrees a des souris suite a une charge orale de glucose. Resultats L'utilisation d'une dose faible d'inhibiteur permettant d'inhiber l'activite de la DPP4 intestinale sans occulter l'activite circulante etait suffisante pour ameliorer les profils glycemiques. Cette prise en charge glycemique etait cependant associee a une augmentation modeste de la secretion d'insuline et d'incretines. Le traitement par des antagonistes aux recepteurs des incretines ainsi que l'etude de souris knockout pour ces recepteurs montrent que les deux incretines sont necessaires au controle glycemique par la sitagliptin. Face a l'action tres locale intestinale des inhibiteurs nous avons mesure l'activation du systeme nerveux enterique en enregistrant le nerve vague. La sitagliptin augmente l'activite du nerf en reponse au glucose qui peut etre entierement inhibe par un antagoniste du recepteur au GLP-1. Enfin, puisque les inhibiteurs de DPP4 previennent la production globale de dipeptides issus de l'activite endopeptidase de la DPP4 nous avons suggere que cet effet contribue a l'action des inhibiteurs. L'administration de dipeptides correspondant a la degradation du GLP-1 et du GIP augmente in vivo la secretion de glucagon et diminue celle de l'insuline en reponse a une charge orale en glucose ainsi que in vitro sur ilots de souris et humains preincubes avec ces dipeptides. Conclusion nous montrons que les DPP4i controlent la glycemie en agissant sur l'enzyme intestinale, recrutant les recepteurs aux incretines, le systeme nerveux enterique, et prevenant la production de dipeptides bioactifs sur le pancreas.