Caracterización clínica y factores pronósticos en subgrupos de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo de recaída

La leucemia linfoblastica aguda (LLA) es el cancer mas frecuente en la edad pediatrica, con una tasa de curacion en la actualidad del 80-85%. Un 15-20% de estos ninos y adolescentes fallecen a causa de la leucemia, en su mayoria por recaida. En gran medida, la mejora obtenida en las tasas de curacion de esta enfermedad se deben a la estratificacion y a la adaptacion de la intensidad del tratamiento de los pacientes segun su riesgo de recaida. En la LLA existen subgrupos de pacientes de alto riesgo en los que los factores clinicos y biologicos clasicos no son utiles para predecir el riesgo de recaida. Entre estos subgrupos de alto riesgo se hallan aquellos con LLA cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) y algunos pacientes con LLA-T. El hecho de que estos subgrupos sean enfermedades infrecuentes dificulta el estudio de factores pronosticos. HIPOTESIS: el analisis de series amplias de pacientes tratados de forma homogenea con protocolos del grupo SHOP, que reune la mayoria de pacientes pediatricos con LLA en Espana, permitira reconocer factores pronosticos predictores de recaida y comprobar si los cambios en el tratamiento aplicados en protocolos sucesivos se traducen en un aumento de la supervivencia en estos pacientes de alto riesgo. Por otro lado, la eficacia que han mostrado en los pacientes adultos los tratamientos con TKI frente a una diana biologica compartida (LMC y LLA Ph+) sugiere que estos tratamientos podrian tener un impacto favorable en la supervivencia de los pacientes pediatricos con LLA Ph+, en los que la experiencia con estos tratamientos es escasa. OBJETIVOS: 1) identificar factores pronosticos en series de pacientes con LLA Ph+ y LLA-T tratados de segun protocolos sucesivos del grupo SHOP. 2) Evaluar el impacto de modificaciones del tratamiento en la supervivencia de estos ninos. 3) Analizar la tolerabilidad y toxicidad, asi como los resultados en la supervivencia, de la adicion de un tratamiento especifico inhibidor de tirosin-quinasas, imatinib, al tratamiento quimioterapico intensivo en pacientes pediatricos con LLA Ph+. PACIENTES Y METODOS: se analizaron factores pronosticos, supervivencia global y libre de evento en dos series de pacientes con LLA Ph+ (n=43) y con LLA-T (n=218) tratadas con protocolos consecutivos de la Sociedad Espanola de Hemato-Oncologia Pediatrica (SHOP/LLA-89, -94, -99, -2005). RESULTADOS: LLA Ph+ Se ratifico en nuestra serie de pacientes tratados en la era pre-imatinib un indice pronostico (basado en la edad, cifra de leucocitos al diagnostico y respuesta precoz al tratamiento) que permite discriminar a un subgrupo de pacientes pediatricos con LLA Ph+ con un pronostico significativamente mejor (SLE a los 5 anos de 71,4% (+/-17) vs. 15% (+/-8), p=0,02). La adicion de imatinib administrado de forma continua y precoz en combinacion con quimioterapia en ninos y adolescentes con LLA Ph+: 1) se asocio a un perfil de toxicidad aceptable; 2) aumento la tasa de remision completa y de pacientes que llegaron a realizar un trasplante alogenico de progenitores hemopoyeticos (TPH) y 3) se asocio a un aumento muy importante en la supervivencia global y libre de evento (SLE) a los 5 anos de los pacientes con LLA Ph+ pediatrica, en comparacion con una cohorte historica de pacientes tratados sin imatinib (SLE de 81,3% (+/-10) y de 29,6% (+/-8) para las cohortes de imatinib y pre-imatinib respectivamente (p=0,004). LLA-T Se identificaron factores pronosticos en nuestra serie de pacientes con LLA-T. Asi, la leucocitosis superior a 200 x 109/L, la infiltracion del SNC y la mala respuesta al tratamiento de induccion en el dia +15 y al final de induccion se asociaron a un pronostico adverso en los pacientes pediatricos con LLA-T tratados con los protocolos sucesivos del grupo SHOP. Las modificaciones en el tratamiento realizadas en los dos ultimos protocolos del grupo SHOP, tales como el aumento de dosis de asparraginasa, ciclofosfamida y metotrexato, consiguieron mejorar la supervivencia global y libre de evento de estos pacientes, en comparacion con una cohorte historica de pacientes tratados con protocolos anteriores. Asi, se obtuvo una SLE a los 5 anos de 63% (+/-5) en los pacientes tratados con los protocolos SHOP/LLA-99 + LLA-2005 frente a 44% (+/-5) obtenida con los protocolos SHOP/LLA-89 + LLA-94 (p = 0,003). CONCLUSIONES: se han identificado factores pronosticos en dos subgrupos de pacientes pediatricos con LLA de alto riesgo (LLA Ph y LLA-T) tratados con protocolos SHOP. La supervivencia en los pacientes con LLA-T tratados con los dos protocolos mas recientes ha sido significativamente mejor que con los dos protocolos anteriores. La adicion de imatinib al tratamiento quimioterapico, seguido de TPH, ha conseguido un aumento muy importante en la supervivencia de los pacientes con LLA Ph+, en comparacion con controles historicos.