Les modificateurs de la famille de l'ubiquitine : de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques pour les Leucémies Aigües Myéloïdes

Les Leucemies Aigues Myeloides (LAM) sont des hemopathies au pronostic sombre. A l’exception des Leucemies Aigues Promyelocytaires (LAP), un sous type minoritaire de LAM, la plupart des patients sont traites par une chimiotherapie d’induction composee de la cytarabine et d’une anthracycline. Cependant, une fraction importante (20-30%) des patients ne repond pas a la chimiotherapie d’induction et les taux de rechutes sont tres eleves.Il n’existe actuellement pas d’outils disponibles au diagnostic permettant de predire la reponse des patients aux chimiotherapies. De tels tests permettraient d’adapter les doses utilisees pour augmenter le taux de reponse et limiter la toxicite des chimiotherapies, tres importante chez les personnes âgees.Les proteines de la famille de l’Ubiquitine (UbL), dont l’ubiquitine, SUMO (-1,-2,-3) et Nedd8 sont les membres les plus etudies, sont des modificateurs post-traductionnels peptidiques conjugues de facon covalente sur des milliers de proteines. Elles sont impliquees dans la plupart des fonctions cellulaires et deregulees dans de nombreuses pathologies. De nombreux travaux suggerent que leur deregulation est associee a la chimioresistance des LAM.La premiere partie de nos travaux a consiste a identifier un ensemble de proteines dont le niveau de modification par l’ubiquitine, SUMO et NEDD8 pourrait constituer des biomarqueurs de la reponse des LAM aux drogues chimiotherapeutiques. Nous avons de plus developpe un test permettant d’evaluer leur niveau de modification par des extraits de cellules de patients de maniere simple et rapide, utilisable en clinique au diagnostic.Le ciblage des voies Ubiquitine, SUMO et Nedd8 est en train d’apparaitre comme une strategie therapeutique prometteuse dans les cancers et plusieurs molecules ciblant ces voies ont ete recemment decrites. Le developpement clinique de ces molecules necessite la mise au point de tests compagnons pour suivre leur efficacite sur leurs cibles moleculaires. Nous avons ainsi developpe un test d’activite permettant de mesurer de facon simple et quantitative l’efficacite des molecules ciblant les modificateurs de la famille de l’ubiquitine,Enfin, compte tenu du potentiel therapeutique du ciblage de la SUMOylation, nous avons debute le developpement d’un inhibiteur de la SUMOylation base sur l’inhibition de l’interaction entre les enzymes E1 et E2 par des peptides agrafes.