Voies de signalisation associées au récepteur 5-HT6 et développement neuronal

La mise en place des circuits neuronaux est un processus complexe et precisement regule. Une atteinte de ce processus est a l'origine de diverses pathologies neurodeveloppementales telles que la schizophrenie ou les troubles du spectre autistique, desordres psychiatriques partageant une alteration des fonctions cognitives. Le recepteur 6 de la serotonine (recepteur 5-HT6), notamment connu pour son implication dans la migration neuronale, s'est revele etre une cible therapeutique de choix dans le traitement des symptomes cognitifs associes a la schizophrenie mais aussi a des pathologies neurodegeneratives comme la maladie d'Alzheimer. Cependant la signalisation declenchee par le recepteur 5-HT6 n'explique pas entierement son implication dans les processus neurodeveloppementaux. Mon travail de these a donc vise a comprendre les mecanismes de signalisation engages par le recepteur 5-HT6 au cours du developpement neuronal. La realisation d'un crible proteomique a permis de montrer que le recepteur 5-HT6 interagissait avec plusieurs proteines cruciales dans le developpement neuronal comme la proteine Cdk5 et sa cible WAVE-1. J'ai ensuite pu demontrer qu'en plus de son role dans la migration, le recepteur 5-HT6 controlait de facon agoniste-independante l'elongation des neurites par un mecanisme impliquant la phosphorylation de son domaine C-terminal par la kinase Cdk5 et l'activation de la RhoGTPase Cdc42. La seconde partie de mon travail a vise a mettre en evidence le role du recepteur 5-HT6 dans la formation des epines dendritiques et a comprendre l'implication de la proteine WAVE-1, cible de Cdk5, dans ce processus. Les resultats obtenus au cours de ma these apportent de nouveaux elements quant au controle des processus neurodeveloppementaux par le recepteur 5-HT6. Ce recepteur apparait donc comme une cible therapeutique de choix dans les atteintes neurodeveloppementales en contribuant au developpement des circuits cognitifs en relation avec la physiopathologie des troubles du spectre autistique ou de la schizophrenie.