Protéinurie et progression de la maladie rénale chronique : rôle du stress du réticulum endoplasmique et de Lcn2

Introduction La proteinurie est un facteur pronostique essentiel dans la progression de la maladie renale chronique (MRC) chez l’homme, et pourrait avoir un role critique dans le developpement de la fibrose interstitielle. Le but de ce travail est d’etudier les mecanismes impliques dans la toxicite tubulo-interstitielle de la proteinurie. Materiels et methodes Differents modeles animaux de proteinurie (genetiques et pharmacologiques), appliques a plusieurs modeles transgeniques ont ete etudies. Plusieurs modeles cellulaires (cellules IMCD, culture primaire, fibroblastes embryonnaires murins) d’exposition, a l’albumine ou aux inducteurs pharmacologiques du stress du reticulum endoplasmique (SRE) ont ete utilises. Les marqueurs de SRE sont etudies par western blot, immunohistochimie, et qRT–PCR. L’apoptose est evaluee en TUNEL, FACS, et western blot. Resultats La proteinurie est associee a l’induction de SRE au niveau tubulaire dans les modeles murins etudies, et lors de l’exposition de cellules tubulaires a l’albumine, de facon calcium-dependante. De plus, nous etablissons que le SRE est un mediateur de la progression de la MRC : son inhibition par le phenylbutyrate (PBA), une chaperonne pharmacologique deja utilisee chez l’homme, permet de ralentir la progression de la MRC proteinurique. Le SRE induit l’expression de lipocaline 2 (Lcn2), une molecule de transport de fer impliquee dans l’evolution de la MRC. Une activation similaire de Lcn2 est egalement retrouvee chez les patients proteinuriques. En etudiant des cellules invalidees pour ATF4, nous demontrons le role crucial de ce facteur de transcription dans l’induction de Lcn2 dependante du SRE. Enfin, en utilisant des souris double-transgeniques, nous montrons que Lcn2 controle l’induction de l’apoptose dependante du SRE et de la proteinurie. L’invalidation de Lcn2 protege egalement les animaux proteinuriques du developpement de la MRC, et surtout, diminue leur mortalite. Discussion et conclusion Ce travail identifie une nouvelle voie physiopathologique impliquant le SRE dans la progression de la MRC proteinurique. Ces resultats suggerent de nouvelles alternatives therapeutiques chez l’homme avec l’utilisation du PBA.