Aspectos da regulação do metabolismo do ferro nas hemoglobinopatias

As hemoglobinopatias sao disturbios hereditarios em que uma mutacao genetica leva a alteracao da producao normal de hemoglobina, tal como na anemia falciforme e nas talassemias s. Na maioria dessas doencas, ocorre anemia com necessidade transfusional variavel, o que pode acarretar sobrecarga corporal de ferro. Na talassemia s intermediaria, ocorre aumento espontâneo e desproporcional da absorcao do ferro, com consequente excesso desse metal mesmo na ausencia de transfusoes. Com a evolucao da terapia transfusional e o aumento da expectativa de vida desses pacientes, o conhecimento sobre a regulacao do metabolismo do ferro tornou-se fundamental para melhor controle da sobrecarga de ferro. O principal regulador desse metabolismo e a hepcidina, um polipeptideo produzido majoritariamente pelo figado, porem tambem sintetizado por celulas do sistema fagocitico-mononuclear, em que seu papel e pouco conhecido. Uma citocina capaz de suprimir a producao de hepcidina e o GDF-15 (fator de crescimento e diferenciacao 15). Neste estudo, com a avaliacao de amostras de sangue de 103 pacientes com anemia falciforme, talassemia s intermediaria, anemia por deficiencia de cobalamina ou outros tipos de anemia, constatou-se que o aumento dos niveis desse fator ocorre tanto em quadros de hemolise cronica quanto na presenca de eritropoese ineficaz, constituindo um sinal da medula ossea modulador da absorcao de ferro nos estados de aumento da eritropoese. Entretanto, evidenciou-se que a associacao de supressao da hepcidina com altos niveis de GDF-15 ocorre nas hemoglobinopatias, mas nao nas demais causas de anemia. Na anemia megaloblastica, a ausencia de sobrecarga de ferro com niveis normais de hepcidina ao diagnostico e sua queda durante o tratamento sugerem regulacao da hepcidina independente de GDF-15 neste tipo de anemia. A analise da razao hepcidina/ferritina mostrou-se mais fidedigna que os niveis de hepcidina circulante na identificacao dos estados em que ha propensao a absorcao aumentada de ferro por alta atividade eritropoetica, e sugerem que o estado inflamatorio cronico da anemia falciforme poderia exercer um fator protetor contra sobrecarga de ferro, quando comparados a talassemia intermediaria, pela elevacao relativa da producao de hepcidina. Alem disso, observou-se uma correlacao negativa entre a expressao genica de hepcidina (gene HAMP) em monocitos humanos e os niveis de GDF-15, denotando um provavel efeito regulatorio semelhante ao descrito em hepatocitos. Nao se identificou correlacao entre essa expressao nos monocitos e marcadores de sobrecarga de ferro, corroborando a hipotese de a hepcidina ter outra funcao nessas celulas, nao relacionada diretamente a absorcao de ferro. Pacientes com anemia falciforme em uso de hidroxiureia apresentaram maiores niveis de expressao de hepcidina monocitica e obteve-se evidencia in vitro de uma acao estimuladora dessa expressao por esse farmaco, caracterizando a hidroxiureia com potencial atividade agonista de hepcidina, de futuro interesse em estudos de sua aplicacao clinica nos estados em que exista deficiencia monocitica dessa proteina. Trata-se do primeiro estudo avaliando comparativamente hemoglobinopatias e outros tipos de anemia com e sem componente eritropoetico ineficaz do ponto de vista dos reguladores da absorcao de ferro, alem de caracterizar, pela primeira vez, a expressao de hepcidina extra-hepatica nos disturbios da sintese de hemoglobina Abstract