An Insight into the Driver Mutations and Molecular Mechanisms Underlying Mucinous Adenocarcinoma of the Rectum

BACKGROUND Mucinous adenocarcinoma of the rectum accounts for 10% of all rectal cancers and has an impaired response to neoadjuvant chemoradiotherapy and worse overall survival. To date, insufficient genomic research has been performed on this histological subtype. OBJECTIVE This study aims to define the mismatch repair deficiency rate and the driver mutations underpinning mucinous adenocarcinoma of the rectum and to compare it with rectal adenocarcinoma not otherwise specified. DESIGN Immunohistochemistry and sequencing were performed on tumor samples from our tumor biobank. SETTINGS This study was conducted across 2 tertiary referral centers. PATIENTS Patients with mucinous adenocarcinoma and rectal adenocarcinoma not otherwise specified who underwent rectal resection between 2008 and 2018 were included. MAIN OUTCOME MEASURES Mismatch repair status was performed by immunohistochemical staining. Mutations in the panel of oncogenes and tumor suppressor genes were determined by sequencing on the MiSeq V3 platform. RESULTS The study included 33 patients with mucinous adenocarcinoma of the rectum and 100 patients with rectal adenocarcinoma not otherwise specified. Those with mucinous adenocarcinoma had a mismatch repair deficiency rate of 12.1% compared to 2.0% in the adenocarcinoma not otherwise specified cohort (p = 0.04). Mucinous adenocarcinoma and adenocarcinoma not otherwise specified rectal tumors had similar mutation frequencies in most oncogenes and tumor suppressor genes. No difference was found in the KRAS mutation rate (50.0% vs 37.1%, p = 0.29) or BRAF mutation rate (6.7% vs 3.1%, p = 0.34) between the cohorts. No difference was found between the cohorts regarding recurrence-free (p = 0.29) or overall survival (p = 0.14). LIMITATIONS The major limitations of this study were the use of formalin-fixed, paraffin-embedded tissue over fresh-frozen tissue and the small number of patients included, in particular, in the mucinous rectal cohort. CONCLUSIONS Most mucinous rectal tumors develop and progress along the chromosomal instability pathway. Further research in the form of transcriptomics, proteomics, and analysis of the effects of the mucin barrier may yield valuable insights into the mechanisms of resistance to chemoradiotherapy in this cohort. See Video Abstract at http://links.lww.com/DCR/B464. UNA PERCEPCIN SOBRE MUTACIONES IMPULSORAS Y MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES AL ADENOCARCINOMA MUCINOSO DEL RECTO ANTECEDENTES:El adenocarcinoma mucinoso del recto, representa el 10% de todos los canceres rectales y tiene una respuesta deficiente a la quimioradioterapia neoadyuvante y una peor supervivencia en general. A la fecha, se han realizado muy pocas investigaciones genomicas sobre este subtipo histologico.OBJETIVO:Definir la tasa de deficiencia en la reparacion de desajustes y mutaciones impulsoras, que sustentan el adenocarcinoma mucinoso del recto y compararlo con el adenocarcinoma rectal no especificado de otra manera.DISENO:Se realizaron inmunohistoquimica y secuenciacion en muestras tumorales de nuestro biobanco de tumores.AJUSTE:El estudio se realizo en dos centros de referencia terciarios.PACIENTES:Se incluyeron pacientes con adenocarcinoma mucinoso y adenocarcinoma no especificado de otra manera, sometidos a reseccion rectal entre 2008 y 2018.PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADO:El estado de reparacion de desajustes se realizo mediante tincion inmunohistoquimica. Las mutaciones en el panel de oncogenes y genes supresores de tumores, se determinaron mediante secuenciacion en la plataforma MiSeq V3.RESULTADOS:El estudio incluyo a 33 pacientes con adenocarcinoma mucinoso del recto y 100 pacientes con adenocarcinoma del recto no especificado de otra manera. Aquellos con adenocarcinoma mucinoso, tenian una tasa de deficiencia de reparacion de desajustes del 12,1% en comparacion con el 2,0% en la cohorte de adenocarcinoma no especificado de otra manera (p = 0,04). El adenocarcinoma mucinoso y el adenocarcinoma no especificado de otra manera, tuvieron frecuencias de mutacion similares en la mayoria de los oncogenes y genes supresores de tumores. No se encontraron diferencias en la tasa de mutacion de KRAS (50,0% frente a 37,1%, p = 0,29) o la tasa de mutacion de BRAF (6,7% frente a 3,1%, p = 0,34) entre las cohortes. No se encontraron diferencias entre las cohortes con respecto a la supervivencia libre de recurrencia (p = 0,29) o la supervivencia global (p = 0,14).LIMITACIONES:Las mayores limitaciones de este estudio, fueron el uso de tejido embebido en parafina y fijado con formalina, sobre el tejido fresco congelado y el pequeno numero de pacientes incluidos, particularmente en la cohorte mucinoso rectal.CONCLUSIONES:La mayoria de los tumores rectales mucinosos se desarrollan y progresan a lo largo de la via de inestabilidad cromosomica. La investigacion adicional en forma transcriptomica, proteomica y analisis de los efectos de la barrera de la mucina, puede proporcionar informacion valiosa sobre los mecanismos de resistencia a la quimioradioterapia, en esta cohorte. Consulte Video Resumen en http://links.lww.com/DCR/B464.