Analyse bioénergétique et moléculaire de la physiopathologie du Syndrome de Costello

Les mutations germinales activatrices de la voie RAS sont responsables de maladies rares regroupees sous le nom de RASopathies : le Syndrome de Noonan, le Syndrome de Noonan avec de Multiples Lentigines, la Neurofibromatose de type 1, le Syndrome de Malformations Capillaires et Malformations Arterio-Veinseuses, le Syndrome Cardio-Facio-Cutane, le Syndrome de Legius et le Syndrome de Costello. Cette these s’interesse au syndrome de Costello cause par une mutation heterozygote de novo du gene HRAS. Ce syndrome est revele dans les premiers mois de la vie et se caracterise par un retard de croissance postnatal, des traits du visage epais, un deficit intellectuel, des anomalies cutanees, ainsi qu’une predisposition a developper des tumeurs. De plus, les patients atteints du syndrome de Costello developpent une cardiomyopathie hypertrophique, de l’hypertension, une hypotonie et une myopathie d'origine moleculaire inconnue. En lien avec une association de malade et le service de genetique du CHU de Bordeaux, nous avons mene une exploration des anomalies proteomiques dans les tissus d’une souris modele du syndrome de Costello ainsi que dans des fibroblastes de patients et des cellules modeles exprimant les formes mutees de HRASG12S et HRASG12A. Cette analyse globale et sans a priori a revele des alterations au niveau du metabolisme energetique et plus particulierement de la composition des mitochondries. Le deficit fonctionnel des mitochondries, centrale energetique du corps humain, a ete caracterise par des approches de biochimie, de bioenergetique et de biologie cellulaire. De plus, l’analyse des donnees ‘omiques’ a permis de suggerer une nouvelle hypothese dans la physiopathologie du syndrome de Costello. Cette hypothese considere l’implication d’un micro-ARN, le miR-221* dans l’inhibition du metabolisme oxydatif. Les analyses genetiques realisees sur les cellules de patients et les cellules modeles ont demontre l’inhibition de l’expression de la proteine AMPK, un regulateur majeur du metabolisme mitochondrial, par le miR-221* sous le controle de HRASG12S et HRASG12A. Ces decouvertes ont permis d’elaborer une strategie therapeutique visant a reduire la cardiomyopathie dans le syndrome de Costello. Les analyses precliniques effectuees sur les modeles cellulaires et le modele murin ont permis d’evaluer l’efficacite d’une stimulation pharmacologique du metabolisme mitochondrial. Cette these revele donc l’implication des mitochondries dans le syndrome de Costello et l’analyse moleculaire realisee propose une serie de donnees ‘Omiques’ qui permettront de progresser dans la comprehension de cette maladie rare.