Nouveaux vecteurs polymères et modèles expérimentaux en vue de la délivrance intrapéritonéale prolongée d’agents anti tumoraux dans le traitement des cancers de l’ovaire

Le cancer de l'ovaire est la premiere cause de deces par cancer gynecologique. Cette these avait pour objectif la prospection de nouvelles solutions therapeutiques fondees sur la delivrance prolongee d'agents anti tumoraux a l'aide de systemes macromoleculaires de synthese. L'un des obstacles majeurs etait la disposition d'un modele de tumeur pertinent chez l'animal. Apres un examen bibliographique des connaissances acquises, le deuxieme chapitre examine le potentiel d'un panel de xenogreffes derivees de tumeurs ovariennes humaines directement greffees chez la souris immunodeprimee. Il est montre que les principales caracteristiques phenotypiques et moleculaires des tumeurs originales sont maintenues au niveau des greffes. Les resultats traduisent la presence d'une heterogeneite intra-tumorale et d'une oligoclonalite au niveau des tumeurs primaires. L'ensemble confirme l'importance du choix du modele tumoral pour l'evaluation de nouveaux traitements et l'etude des mecanismes aboutissant aux rechutes de la maladie et au developpement d'une chimioresistance. Un troisieme chapitre traite l'exemple d'un systeme de delivrance prolongee fonde sur le couplage d'un agent antitumoral modele, la doxorubicine, associe de diverses manieres a un vecteur macromoleculaire bioresorbable, le poly(L-lysine citramide). Le premier conjugue obtenu par couplage direct sur le vecteur etant trop stable, divers systemes ont ete concus pour obtenir la liberation souhaitee. L'utilisation d'un bras espaceur clivable de type ester-hydrazone a fourni le meilleur resultat. Pour pallier la complexite de ces conjugues, une strategie innovante fondee sur le piegeage de la doxorubicine dans une gelatine artificielle a base de poly(N-acryloyl glycinamide) est prospectee qui devrait permettre l'utilisation simultanee de plusieurs principes actifs pieges temporairement par voie physique dans un gel adhesif et fournir des solutions mieux adaptees aux contraintes cliniques des traitements intraperitoneaux.