5-氨基吡唑及5-氨基三唑类成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂的设计合成

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研发的前沿热点.本研究以Debio1347为先导化合物,依据其与FGFR蛋白的对接结果,设计并合成了11个5-氨基吡唑及5-氨基-1,2,3-三唑类FGFR抑制剂.测定了化合物对受体酪氨酸激酶FGFR2以及FGFR2依赖型胃癌细胞株（SNU16）的体外抑制活性,并对其构效关系进了初步的探讨.其中,1-[5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-1H-吡唑-4-基]-1-（1H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基）甲酮（8）与1-[5-氨基-1-（2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-（1H-吲哚-2-基）甲酮（18）在酶水平上表现出了与Debio1347（3.5 nmol·L^-1）相近的活性,其IC50值分别为3.3,2.3 nmol·L^-1;在细胞水平上,化合物8和18与Debio1347（37.7 nmol·L^-1）相比较活性略微降低,其IC50值分别为77.3,155.2 nmol·L^-1.