Vitiligo con fenomeno de Koebner en una paciente con esclerosis multiple tratada con alemtuzumab.

El alemtuzumab es un farmaco aprobado pa­ra el tratamiento de la esclerosis multiple remitente recurrente [1]. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la glucoproteina de superficie CD52 localizada en los linfocitos B y T y provoca la apoptosis celular mediante dos mecanismos: lisis mediada por el complemento y citolisis celular dependiente de anticuerpos. De esta forma reduce la actividad inflamatoria de la enfermedad [2]. Es una terapia de reconstitucion inmune, por lo que despues de la destruccion celular, y al no afectar a la estirpe de celulas madre, los linfocitos se repoblaran durante los siguientes meses tras el tratamiento hasta recuperarse apro­ximadamente en torno al sexto mes. En primer lugar se recuperan los linfocitos B, y posteriormente, los linfocitos T. La tasa de recuperacion de estas celulas no esta relacionada con la evolucion de la actividad de la enfermedad [3]. La eficacia y seguridad del farmaco se ha evaluado en tres estudios pivotales, uno de fase II, CAMMS 223 [4], y dos de fase III, CARE-MS I [5] y CARE MS-II [6]; todos son aleatorizados y usaron un comparador activo, que fue interferon β-1a. El alemtuzumab ha demostrado ser eficaz, ya que reduce de forma significativa la tasa anualizada de brotes, la discapacidad y la actividad en resonancia en los pacientes que participaron en los estudios pivotales. Entre los efectos adversos conocidos y mas frecuentes con alemtuzumab que con placebo en los estudios pivotales se encuentran las reacciones adversas a la infusion y un mayor riesgo de presentar infecciones y trastornos autoinmunes, entre los que se incluyen trastornos tiroideos, trombocitopenia autoinmune, otras citopenias –como neutropenia, anemia hemolitica y pancitopenia– y nefropatias [5-10]. La incidencia de los trastornos autoinmunes tiene un pico de aparicion a los dos o tres anos y ocurre en cerca del 50% de pacientes dentro de los cinco anos de tratamiento [7,11-13]. El programa de desarrollo clinico del farmaco incluye varias medidas para monitorizar estos efectos adversos que permiten su temprana deteccion, como las analiticas mensuales obligatorias hasta el cuarto ano tras el ultimo curso de alemtuzumab. Son pocos los casos publicados de enfermedades autoinmunes dermatologicas relacionadas con el alemtuzumab. Recientemente se ha informado de un caso de alopecia areata universal seis meses despues de recibir el segundo curso del farmaco [14]. Mujer de 28 anos que recibio el primer ciclo de alemtuzumab en octubre de 2015 tras un fallo terapeutico al fingolimod. La enfermedad evolucionaba desde 2008, pero no tuvo un segundo brote hasta septiembre de 2012 y otro en noviembre del mismo ano, con actividad radiologica, por lo que comenzo con fingolimod en 2013. Se mantuvo sin actividad ni progresion hasta mayo de 2015, cuando un brote motor grave la situo en una Expanded Disability Status Scale de 4; la resonancia magnetica craneal mostraba cuatro lesiones con realce de gadolinio. Por este motivo se realizo el cambio al alemtuzumab. Cinco meses despues de recibir el primer ciclo, la paciente acudio con maculas hipopigmentadas, pequenas y aisladas, distribuidas por los brazos, manos, miembros inferiores, axila, genitales e ingles, y ademas referia que aparecian nuevas lesiones en lugares donde tenia algun tipo de traumatismo. Fue derivada a dermatologia y diagnosticada de vitiligo con fenomeno de Koebner, y comenzo tratamiento con tacrolimus. En este momento presentaba una linfopenia de 0,8 × 103/µL y CD4+ totales de 160. La paciente no tenia antecedentes familiares de vitiligo y hasta la fecha no ha presentado otros trastornos autoinmunes. La paciente recibio el segundo ciclo de alemtuzumab en octubre de 2016, y hasta ahora permanece sin actividad clinica ni radiologica de la esclerosis multiple, pero el vitiligo no ha remitido y aun presenta fases de estabilizacion y otras de exacerbacion. El vitiligo es un trastorno autoinmune que destruye los melanocitos de la piel progresivamente. Es la causa mas comun de despigmentacion adquirida de la mucosa oral, de la piel y del pelo [15]. La prevalencia mundial es del 0,5-1%, aunque varia segun el pais. Puede aparecer en cualquier edad, aunque se sabe que el 50% de los casos se diagnostica antes de los 20 anos, y ambos sexos se afectan por igual [16]. La etiopatogenia no se conoce del todo, pe­ro la hipotesis autoinmune es la que se postula con mas fuerza [17]. Se basa en la evidencia del papel de los linfocitos T autorreactivos en la destruccion de los melanocitos [18]. En lesiones tempranas, se han encontrado linfocitos T CD8+ cerca de los melanocitos y un infiltrado perivascular linfocitico en lesiones activas [19], y recientemente se ha implicado a la interleucina-17 en el proceso, ya que puede producir una activacion de citocinas proinflamatorias que activan linfocitos mononucleares relacionados con la evolucion de la enfermedad [20]. Se ha relacionado el vitiligo con otras enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, hasta en un 21%, y la enfermedad de Graves, hasta en un 12% [21]. Sin embargo, no hay muchos casos publicados sobre la coexistencia del vitiligo y la esclerosis multiple. Se ha descrito un caso de vitiligo en un paciente con esclerosis multiple despues de ser tratado dos anos con interferon β-1a. El fenomeno de Koebner se define como la aparicion de lesiones tras un traumatismo cutaneo o una inflamacion, y ocurre en un 21-62% de los pacientes con vitiligo [22]. No hay casos de vitiligo publicados hasta la fecha tras el tratamiento con alemtuzumab. El mecanismo exacto por el que el alemtuzumab provoca enfermedades autoinmunes asociadas no se conoce. Se cree que la rapida recuperacion de linfocitos B inmaduros sin la regulacion de los linfocitos T provoca que estos linfocitos B conduzcan a otras enfermedades auto­inmunes [23]. Creemos que esta perdida del equilibrio entre linfocitos B y T, y entre CD8 y CD4 en esta paciente tratada con alemtuzumab desempena un papel muy importante en la aparicion del vitiligo. Se conocen casos de autoinmunidad secundaria en pacientes que se recuperan de linfopenia en otras situaciones, como en trasplantes hematopoyeticos de celulas madre o tras terapia antirretroviral por el virus de la inmunodeficiencia humana [13]. La relacion con el farmaco no esta definida, ya que no hay mas casos publicados de vitiligo tras la administracion de alemtuzumab. Para determinar esta relacion causal entre el farmaco y el efecto adverso, en este caso el vitiligo, se pueden aplicar escalas de causalidad, como el algoritmo de Naranjo [24]. Pero resulta complejo validarlas con un farmaco como el alemtuzumab, que no es de administracion continua, por lo que no puede suspenderse y evaluar si el efecto adverso desaparece; tampoco se puede cambiar la dosis ni evaluar si el efecto reaparece tras volver a administrar el farmaco, porque son trastornos autoinmunes secundarios y tardios. Sin embargo, el momento de aparicion y el riesgo de trastornos autoinmunes que presentan los pacientes de esclerosis multiple tras la administracion del alemtuzumab hacen pensar que el vitiligo que ha desarrollado esta paciente probablemente se relacione con el farmaco.