Contribution a l'etude de la predisposition genetique a la sclerose tubereuse de bourneville

Ce travail vise a etablir les bases moleculaires de la sclerose tubereuse de bourneville (stb). La stb est une maladie genetique de type autosomal dominant avec une prevalence estimee a 1/10000 dans la population generale. Environ 60% des cas sont sporadiques. C'est une maladie systematique qui presentent un large spectre de symptomes, le plus frequemment des hamartomes, observes dans le cerveau, la peau, les reins, le coeur et les poumons. Les etudes de liaison effectuees par les differentes equipes ont demontre une heterogeneite genetique avec deux loci : tsc1 en 9q34 et tsc2 en 16p13. 3. La premiere partie de notre travail a consiste a realiser une carte physique de la region 9q34 a l'aide de chromosome artificiels de levure (yac). Vu le fort taux de chimerisme des yac obtenu, et donc l'impossibilite de cloner cette region en criblant ce type de banque, nous avons decide de realiser l'integration des yacs en cosmides en criblant une banque de cosmides specifique du chromosome 9. La recherche de remaniements genomiques a ete initiee avec certains des cosmides ainsi obtenus. La seconde partie du travail a porte sur la caracterisation des mutations sur les genes tsc1 et tsc2. La premiere approche adoptee a ete la recherche de mutations sur l'adnc tsc2 par la technique de dgge. Deux nouvelles mutations ponctuelles ont ete identifiees sur le site accepteur d'epissage de l'exon 14. Ces mutations sont responsables, dans deux familles non-apparentees, de la meme deletion de 33 paires de bases sur l'arn messager. Ce resultat suggere que cette region pourrait jouer un role important dans la fonction de la proteine tuberine. Neanmoins, devant les difficultes rencontrees pour identifier des mutations par dgge, et suite au clonage