Ингибитор ASIC1a мамбалгин-2 тормозит рост клеток лейкемии, вызывая арест клеточного цикла

Применение ингибиторов тирозинкиназ позволило добиться существенного успеха в терапии хронической миелогенной лейкемии, однако поиск новых мишеней для терапии этого заболевания по-прежнему остается актуальной задачей. Известно, что в линии клеток К562 хронической миелогенной лейкемии человека экспрессируются протон-управляемые ионные каналы ASIC1, которые являются молекулярной мишенью трехпетельных токсинов из яда черной мамбы ( Dendroaspis polylepis ) – мамбалгинов. Мамбалгины эффективно ингибируют гомо- и гетеромерные рецепторы, содержащие субъединицу ASIC1a, однако возможность их использования в качестве противоопухолевых агентов ранее не исследовалась. С помощью метода патч-кламп нами впервые обнаружена активация протон-управляемых ионных каналов ASIC1a в клетках К562 в ответ на снижение внеклеточного рН. Показано, что рекомбинантный мамбалгин-2 ингибирует активность ASIC1a и тормозит пролиферацию клеток К562 с полумаксимальной эффективной концентрацией ЕС 50 ~ 0.2 мкМ. Максимальный ингибирующий эффект мамбалгина-2 достигается после 72-часовой инкубации с клетками и при достижении рН клеточной среды ~ 6.6. В клетках К562 мамбалгин-2 вызывает арест клеточного цикла в фазе G1 и снижает фосфорилирование регуляторов фазы G1 клеточного цикла – циклина D1 и циклинзависимой киназы CDK4, не влияя на активацию киназы CDK6. Полученные результаты свидетельствуют о возможности создания на основе мамбалгина-2 новых противолейкозных препаратов.