Syndrome de résistance aux estrogènes : une nouvelle mutation dans le domaine AF-2 du gène ESR1 responsable de l’abolition de l’activité transcriptionnelle du récepteur ERα

Introduction Les mutations faux-sens du gene ESR1 , codant pour le recepteur ERα, sont exceptionnelles avec seulement deux cas publies. Observation Nous rapportons le cas d’une patiente (20 ans), Guineenne (parents decedes, fratrie inconnue), adressee pour amenorrhee primaire sans developpement mammaire (stade pubertaire S1-P4-A4). L’IRM pelvienne retrouve un uterus rudimentaire et des ovaires polykystiques. L’âge osseux est a 12 ans avec une poursuite lineaire de la croissance (taille 180 cm) et une osteoporose severe (DMO L1–L4 : –4,3 DS). Elle est en surpoids (IMC a 28 Kg/m 2 ) avec un exces d’adiposite, en particulier abdominal (circonference abdominale : 105 cm), confirme par DEXA. Le profil hormonal est en faveur d’une resistance aux estrogenes : LH 40 UI/L, FSH 44 UI/L, E2 1670 pmol/L (VN phase folliculaire : 220–400), et hyperandrogenie (testosterone 7,7 nmol/L, delta-4-androstenedione 12,5 nmol/L). Il existe une insulinoresistance (HOMA-IR 11,8) avec hyperleptinemie (75 ng/mL), mais adiponectinemie (3,1 ug/mL) et profil lipidique normaux. Une steatose hepatique est retrouvee : contenu hepatique en graisse a 7 % en spectroscopie IRM. L’analyse du gene ESR1  identifie un nouveau variant (p.Met543Thr), a l’etat homozygote, dans le domaine de liaison au ligand (domaine AF-2 dans l’helice H12). Les analyses fonctionnelles in vitro montrent une forte diminution de l’activite transcriptionnelle du recepteur mute en reponse a l’œstradiol. Conclusion Nous avons identifie une nouvelle mutation inactivatrice d’ESR1 , p.Met543Thr, chez une patiente presentant un tableau clinique de resistance aux estrogenes. L’etude structurale et fonctionnelle du recepteur se poursuit afin d’identifier une strategie de restauration partielle des effets biologiques des estrogenes.