Innovative in vitro method and permeability estimation procedure to predict drug transport across the blood-brain barrier

La Barrera Hematoencefalica (BHE) es una entidad caracterizada por su naturaleza restrictiva al paso de sustancias. Debido a las uniones celulares y a la presencia de transportadores, la BHE constituye una entidad que limita el intercambio de sustancias entre la sangre y el cerebro. Por ello, representa una de las mayores limitaciones en el desarrollo de farmacos que afectan al SNC, siendo una de las areas de desarrollo con menores porcentajes de exito y mayor coste de desarrollo. Por tanto, esta Tesis incluye una amplia revision de la fisiologia y mecanismos de transporte que componen la BHE (capitulo 1), asi como mecanismos de transporte presentes en la membrana y sistemas de liberacion para el acceso de nuevas moleculas (capitulo 2). En el capitulo 3 se describen las metodologias in vitro para la prediccion del acceso de farmacos a traves de la BHE. Los metodos para la estimacion de la permeabilidad a traves sistemas in vitro de monocapas celulares son una herramienta fundamental para una determinacion precisa y exacta del valor de permeabilidad. En el capitulo 4 se propone un nuevo metodo de estimacion de la permeabilidad, comparandolo frente a los metodos ya establecidos. La validacion de las lineas celulares es necesario para obtener un valor fiable y reproducible. Por ello, en el capitulo 5 se describe la validacion de diferentes lineas celulares en nuestro laboratorio con el fin de poder ser utilizadas en los ensayos in vitro. Las metodologias in vitro para la prediccion del acceso de nuevos farmacos al SNC constituyen una parte fundamental en el desarrollo preclinico de nuevas moleculas. En el capitulo 6 se describe una nueva metodologia in vitro y se correlacionan los resultados con datos publicados en metodologias in vivo. Debido a los altos niveles de correlacion, el nuevo modelo in vitro propuesto presenta una alta capacidad de cribado de moleculas y una alta capacidad predictiva del acceso de nuevas moleculas a traves de la BHE.