Extrapolation bayésienne de la préclinique à la clinique

Introduction Au cours des premieres phases de developpement d’un medicament, sa toxicite et ses mecanismes d’action sont explores dans le cadre d’etudes precliniques, ce qui permet la construction de modeles pharmacodynamiques. Ces modeles peuvent ensuite etre utilises pour proposer un intervalle de doses susceptibles d’etre efficaces et peu toxiques chez l’Homme. Enrichir ces modeles avec d’autres sources d’information (donnees expertes elicitees, donnees d’experiences precedentes ou donnees sur des molecules similaires) peut s’averer particulierement interessant. Nous proposons une approche bayesienne d’extrapolation de la preclinique a la clinique permettant de prendre en compte toutes les sources d’information exterieures (donnees, articles publies, etc.). Methodes Notre travail s’inspire d’un exemple reel en oncologie, l’inhibition de la signalisation du TGF-beta pour bloquer la croissance des tumeurs. Nous considerons plusieurs experiences PK/PD in vivo issues de la litterature. Des modeles bayesiens sont utilises pour modeliser le lien dose–resultat (substitut PD de l’efficacite ou de la toxicite) avec des lois de melange construites a partir des donnees expertes elicitees, des donnees des experiences precedentes et des donnees provenant de molecules similaires, comme distributions a priori. Les doses maximales tolerees determinees durant les essais de phases I et II jouent le role de donnees expertes elicitees. Par la suite, chacune des distributions a posteriori resultantes de ces analyses est utilisee pour transferer l’information via une extrapolation afin d’obtenir une distribution de doses chez l’Homme. L’intervalle de doses final recommande pour les premieres etudes chez l’humain est ensuite deduit de ces distributions. Resultats Une etude de simulation intensive est menee. En comparaison avec les methodes habituelles qui utilisent uniquement la dose estimee lors des etudes precliniques dans l’extrapolation, nos simulations suggerent que l’utilisation de toute l’information externe disponible permet d’obtenir un meilleur intervalle de doses (en termes d’efficacite et de toxicite) pour les premieres etudes cliniques chez l’Homme. Conclusion L’utilisation de l’approche bayesienne proposee, qui incorpore toute l’information exterieure disponible, permet une meilleure selection de doses pour les essais chez l’humain, en reduisant probablement le taux d’echecs des essais dus a une mauvaise selection de l’ensemble de doses. Ce travail a ete realise dans le cadre du projet FAIR finance par le programme europeen d’innovation et de la recherche Horizon 2020 (financement no 847786).