Antimalarial efficacy of piperaquine-based antimalarial combination therapies: facts and uncertainties

Summary Piperaquine is a bisquinoline antimalarial drug extensively used as monotherapy in China in the 1980s and subsequently included as one of the components of the artemisinin-based combination therapies (ACTs) in the 1990s. Among them, dihydroartemisinin–piperaquine (DHA-PQP) represents a new and extremely promising fixed combination. Several clinical trials have repeatedly shown that DHA-PQP is a safe and highly efficacious therapy against uncomplicated Plasmodium falciparum and the asexual stages of Plasmodium vivax malaria. Studies conducted with this drug have reported cure rates consistently above 95%, with the only exception being a study carried out in Papua New Guinea which reported a high rate of treatment failures. Although it has been hypothesized that such treatment failures could be related to cross-resistance mechanisms between piperaquine and other quinolines or to a reduced susceptibility of parasites to artemisinin derivatives, a critical review of the studies published so far seems to exclude both of these possibilities. Overall, there is now sufficient evidence on the safety and efficacy of the DHA-PQP therapy. Accordingly, the use of this ACT for the treatment of P. falciparum malaria has been recently approved in the EU via a centralized procedure by the European Medicines Agency. Moreover, it is now recommended globally by the World Health Organization as an option for the first-line treatment of uncomplicated malaria. La piperaquine est un bisquinoline antipaludeen largement utilise en monotherapie en Chine dans les annees 1980 et ensuite inclus comme l’un des composants des therapies combinees a base d’artemisinine (ACT) dans les annees 1990. Parmi celles-ci, la dihydroartemisinine-piperaquine (DHA-PQP) represente une nouvelle et tres prometteuse combinaison fixe. Plusieurs essais cliniques ont montrea maintes reprises que le DHA-PQP est une therapie sure et hautement efficace contre le paludisme non compliqueaPlasmodium falciparum et sur les stades asexues dans le paludisme aPlasmodium vivax. Les etudes menees avec ce medicament ont rapporte des taux de guerison consistants au-dessus de 95%, avec la seule exception d’une etude realisee en Papouasie-Nouvelle-Guinee qui a rapporte un taux eleve d’echecs therapeutiques. Bien que des hypotheses aient eteemises que de tels echecs de traitements pourraient etre lies a une resistance croisee entre les mecanismes de la piperaquine et autres quinoleines ou a une sensibilite reduite des parasites aux derives de l’artemisinine, un examen critique des etudes publiees a ce jour semble exclure ces deux possibilites. Globalement, il y a maintenant suffisamment de preuves sur la securite et l’efficacite de la therapie DHA-PQP. En consequence, l’utilisation de cette ACT pour le traitement du paludisme aP. falciparum a ete recemment approuvee dans l’UE via une procedure centralisee par l’Agence Europeenne des Medicaments. Par ailleurs, elle est maintenant recommandee par l’OMS comme une option pour le traitement de premiere ligne du paludisme non complique. La piperaquina es un antimalarico bisquinolinico ampliamente utilizado como monoterapia en China en los anos 1980s y subsecuentemente incluido como uno de los componentes de las terapias de combinacion basadas en la artemisinina (TCAs) en los 1990s. Entre ellos, la dihidroartemisinina–piperaquina (DHA-PQP) represente una nueva combinacion fija extremadamente prometedora. Varios estudios clinicos han mostrado repetidamente que la DHA-PQP es una terapia segura y altamente eficaz frente a la malaria no complicada por Plasmodium falciparum y en los estadios asexuales de la malaria por Plasmodium vivax. Los estudios realizados con este medicamento han reportado tasas de curacion consistentes sobre el 95%, con la unica excepcion de un estudio realizado en Papua Nueva Guinea que reporto una alta tasa de fallo terapeutico. Aunque se ha planteado la hipotesis de que estos fallos terapeuticos podrian estar relacionados con mecanismos de resistencia cruzada entre la piperaquina y otras quinolinas, o debido a una susceptibilidad reducida de los parasitos a derivados de la artemisinina, una revision critica de los estudios publicados hasta ahora parece excluir ambas posibilidades. En general, ahora hay suficiente evidencia sobre la seguridad y la eficacia de la terapia con DHA-PQP. En este sentido, el uso de esta TAC para el tratamiento de la malaria por P. falciparum ha sido recientemente aprobada en EU mediante un procedimiento centralizado de la Agencia Europea del Medicamento. Mas aun, lo recomienda globalmente la Organizacion Mundial de la Salud como una opcion de primera linea de tratamiento de la malaria no complicada.