Contrôle de la signalisation et de l’action de l’insuline par la protéine Grb14

Les effets de l’insuline sur le metabolisme et la croissance cellulaires sont relayes par un recepteur tyrosine kinase specifique, qui en phosphorylant plusieurs substrats declenche l’activation de deux voies de signalisation majeures, la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)/Akt et la voie Ras/ extracellular signal-regulated kinase (ERK). L’activation du recepteur et des voies de signalisation de l’insuline est aussi soumise a un retrocontrole negatif mettant en jeu differents mecanismes, notamment l’interaction du recepteur et de ses substrats avec des proteines inhibitrices. Apres une description des principaux mecanismes impliques dans l’activation et l’attenuation de la signalisation de l’insuline, cette revue se focalisera sur son controle par la proteine adaptatrice Grb14, membre de la famille de proteines Grb7. Cette proteine a ete identifiee comme un inhibiteur de la signalisation et de l’action de l’insuline, et elle est impliquee dans la resistance a l’insuline associee au diabete de type 2 et a l’obesite. L’analyse du mecanisme moleculaire d’action de Grb14 a montre qu’en s’associant au recepteur de l’insuline active, Grb14 inhibe son activite catalytique et l’activation des voies de signalisation qui en depend. Cependant, les consequences de l’invalidation du gene de Grb14 sont complexes et tissu-specifiques, et certains effets de Grb14 sur la signalisation de l’insuline semblent lies a son interaction avec des proteines effectrices en aval du recepteur. L’inhibition pharmacologique de Grb14 devrait permettre d’ameliorer la sensibilite a l’insuline et la regulation de l’homeostasie energetique dans les situations de resistance a l’insuline.