Aml Hastalarında Nkp30 Ve B7-H6, Gal-3, Bag6 Ekspresyon Düzeyleri İle Nk Hücre Sitotoksitesi Arasındaki İlişki

OZET Aydin,B. AML hastalarinda NKp30 ve B7-H6, Gal-3, BAG6 ekspresyon duzeyleri ile NK hucre sitotoksitesi arasindaki iliski. Hacettepe Universitesi Saglik Bilimleri Enstitusu Tumor Biyolojisi ve Immunolojisi Programi Yuksek Lisans Tezi, Ankara, 2020. Akut miyeloid losemi (AML), hematopoetik progenitor hucrelerin farklilasma basamaklarinda, normalden daha fazla cogalmasiyla karakterize edilen heterojen bir hastalik grubudur. AML’nin, tedavisinde son zamanlarda kaydedilen ilerlemelere ragmen prognozu hala kotudur. Akut miyeloid losemi gibi hematolojik malignitelerde NK hucre aktivitesine ve sitotoksitesine etki eden reseptor-ligand iliskisi NK hucreler tarafindan losemi hucrelerinin oldurulmesi acisindan oldukca onemlidir. Bu konuda yapilan bircok calisma AML hastalarinda NK hucre aktivitesi ve sitotoksitesinin oldukca dusuk oldugunu gostermis ve bunun nedenleri tam olarak saptanamamistir. Bu tez calismasinda NK hucrelerinin aktivasyonunu saglayan NKp30 reseptoru ile ligandlarinin cozunur formlarinin ve sitotoksisite genlerinin, AML hastalarinda tedavi oncesi ve sonrasi nasil degistigi ve saglikli kontroler ile aralarinda ki farklar belirlenmeye calisilmistir. Calismaya 9 AML hastasi ve 7 saglikli birey dahil edilmistir. NK hucre sayilari acisindan gruplar degerlendirildiginde NK hucre yuzdesinin tedavi oncesi grupta dusme egiliminde oldugu gorulmustur (p>0,05). NK alt gruplarina bakildiginda, CD56bright NK hucre hucrelerinin kontrol grubuna gore dusuk oldugu fakat tedavi sonrasi hasta grubuna gore yuksek oldugu saptanmistir (p>0,05). CD16 dim/neg NK hucre alt tipinde ise tedavi oncesi grupta kontrole gore azalma oldugu, tedavi sonrasi grupta ise artis egiliminde oldugu tespit edilmistir(p>0,05). NKp30 ekspresyonu gosteren NK hucre duzeyine bakildiginda ise kontrole gore daha yuksek oldugu, tedavi sonrasinda ise tedavi oncesine gore daha dusuk duzeyde oldugu gozlemlenmistir (p>0,05). NKp30 reseptorunun, soluble formlarinin inhibisyona neden oldugu bilinen B7-H6, BAG-6 ve GAL-3 ligandlarinin serum konsantrasyonlarindaki degisim de bu calismada degerlendirilmistir. Bu ligandlarin tedavi oncesi grupta, kontrole gore serum konsantrasyonlarinda dusme egilimi oldugu, tedavi sonrasinda ise serum konsantrasyonlarinda bir degisim olmadigi tespit edilmistir (p>0,05). AML hastalarinda NK hucre gen ekspresyon duzeylerinin kontrol grubuna gore nasil degisim gosterdigini arastirabilmek icin bu iki grupta transkriptom (NGS mRNAseq) analizi de yapilmistir. Tedavi oncesi grupta kontrol grubuna gore yuksek miktarda eksprese olan NKp30 mRNA (log 9.86) ekspresyonu dikkat cekicidir. PSMA1, CD27-AS1, bazi miRNA’larda, NK hucreleri ile iliskili KIR2DL3, IFNAR2 BID, BRAF genlerinin ekspresyonlarinda da hasta grubunda artis tespit edilmistir. Fas, CD244 ve PIK3CD gen ekspresyon duzeyleri ise hasta grubunda azalma gostermekteydi. NK hucrelerinde ifadesi beklenen reseptorleri kodlayan genler ayrica incelenmis, kullanilan RNA izolasyon yontemine bagli olarak ifadesi beklenen bazi genler her iki gruptada belirlenememistir. Yolak azalizlerinde PI3K yolagi ile iliskili bazi genlerde artis belirlenmistir. Tum bu sonuclara gore AML hastalarinda saglikli donorlerle kiyaslandiginda NK hucrelerinin fonksiyonu icin onemli olan bazi molekul ve genlerde degisimler soz konusu oldugu gozlemlenmistir. Bu degisimlerin saptanmasi, nedenlerinin bilinmesi, mekanizmalarinin cozulmesi AML hastalarinin tedavisi ve prognozu acisindan onemli olacaktir. Anahtar Kelimeler: Natural killer (NK) hucreler, akut miyeloid losemi (AML) NKp30, sitotoksite, B7-H6, BAG-6, GAL-3, transkriptom. Bu calisma Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi tarafindan desteklenmistir. (Proje No: 17025)