Potencial neuroprotector de los cannabinoidesen modelos animales de la enfermedad de huntington

resumen: El potencial terapeutico de la Cannabis sativa y sus extractos se conocen desde hace tiempo, sin embargo, el valor medicinal del cannabis y sus derivados fue constatado como consecuencia directa del descubrimiento del sistema cannabinoide endogeno (SCE), activo tanto a nivel central como periferico. Los cannabinoides pueden proporcionar neuroproteccion en diversas enfermedades neurodegenerativas entre las que se encuentra la enfermedad de Huntington (EH). El objetivo de esta tesis doctoral ha sido profundizar en el potencial del SCE como posible diana con efectos neuroprotectores frente al dano estriatal producido en dos modelos toxicos de la EH utilizando malonato y acido 3-nitropropionico. Ambos son modelos in vivo complementarios, y cada uno de ellos reproduce parcialmente los procesos degenerativos que ocurren en el cuerpo estriado de enfermos afectados por la EH. En el modelo de lesion estriatal con malonato, el HU308, cannabinoide con afinidad a receptores CB2, fue capaz de revertir el dano generado en las neuronas de proyeccion estriatal debido a la lesion con malonato. La microglia se activa en respuesta al dano estriatal y existe una importante inmunoreactividad para el receptor CB2 asociada a la lesion en estas celulas de microglia reactiva. La microglia activa produce, entre otros factores proinflamaton'os, TNF-a y la activacion del receptor CB2 parece reducir la produccion de este factor. De esta manera, disminuyen los fenomenos Inflamatorios locales que aparecen en los sitios de lesion siendo este efecto un mecanismo clave en el potencial neuroprotector de los agonistas CB2. En el modelo de lesion estriatal con 3NP, el CBD, cannabinoide con gran potencial antioxidante, fue capaz de revertir el dano generado en las neuronas de proyeccion estriatal disminuyendo los fenomenos de estres oxidativo asociados a los sitios de lesion. El potencial antioxidante de este compuesto es clave para proteger a las neuronas GABAergicas estriatales del dano producido por el 3NP. La comprension de la neurobiologia de los cannabinoides es un elemento clave para explorar la eficacia del SCE como posible diana terapeutica.