H3K9 trimethylation controls oncogenic signaling and the malignant state in mantle cell lymphoma

Le lymphome a cellules du manteau (LCM) est un cancer lymphoide agressif caracterise par des rechutes iteratives et un mauvais pronostique. Le LCM est associe a une genetique complexe et a des deregulations de genes tissu-specifiques, potentiellement liees a des perturbations de la marque epigenetique H3K9me3. En criblant les niveaux d’H3K9me3 dans une cohorte de 120 cas de LCM, nous avons montre une perte de cette marque dans 30% des cas. Cette perte d’H3K9me3 a ete reliee a une diminution de l’expression ou de l’activite des histones methyltransferases SUV39H1 et SETDB1, et a l’expression differentielle de programmes d’expression genique associes aux cellules souches embryonnaires ou hematopoietiques, a la differentiation B et la reponse aux dommages a l’ADN. Un sequencage a haut-debit cible n’a pas permis de mettre en evidence de mutations associees a cette perturbation epigenetique.Nous avons egalement montre qu’une invalidation de l’expression de SUV39H1 causait une augmentation du volume tumoral dans un modele de xenogreffe et qu’une perte de SETDB1 induisait un arret du cycle cellulaire en phase G1/S, associe a une reprogrammation cellulaire vers un phenotype pre-B. L’ensemble de ces donnees suggere une convergence des voies de signalisation associees a H3K9me3 vers des cibles essentielles a la pathogenese du LCM. Les mecanismes epigenetiques associees a la regulation de ces cibles sont actuellement etudies par immunoprecipitation de la chromatine associee a H3K9me3. Des analyses de survie dans le cadre d’un essai clinique prospectif permettront egalement d’etablir l’impact pronostique des pertes d’H3K9me3 dans le LCM.