Conception et synthèse d'iminoglycolipides d'intérêt thérapeuthique contre la maladie de gaucher

Les maladies lysosomales sont caracterisees par une deficience genetique des glycosidases impliquees dans le catabolisme des glycosphingolipides. La maladie de Gaucher se traduit par un disfonctionnement de la b-glucocerebrosidase qui conduit a l’accumulation du glucosylceramide non hydrolyse dans les cellules et a des symptomes severes pouvant entrainer la mort avant l’âge adulte. Le premier objectif de ce travail etait de synthetiser des inhibiteurs puissants et selectifs de la glucosylceramide synthase, l’enzyme responsable de la biosynthese des glucosphingolipides. La N-butyl-desoxynojirimycine (ZavescaTM), un inhibiteur competitif du ceramide, est le seul traitement par voie orale de la maladie de Gaucher. Nous avons concu des analogues de cet iminosucre en introduisant une deuxieme chaine alkyle en position O-2 et/ou O-4 afin de preparer de meilleurs mimes du ceramide pour obtenir des inhibiteurs potentiellement plus puissants et plus selectifs. Afin de preparer une petite librairie d’iminoglycolipides originaux, nous avons egalement mis au point une synthese stereodivergente donnant acces aux composes en series D-galacto et D-manno. Les iminosucres testes se sont reveles moins actifs que le ZavescaTM. Notre second objectif etait la conception et la synthese d’inhibiteurs competitifs comme chaperons chimiques de la b-glucocerebrosidase mutante. Nous avons ainsi prepare une serie d’iminoxylitols originaux et identifie l’un des inhibiteurs les plus puissants et selectifs actuellement connus de l’enzyme. Des tests cellulaires ont montre que cet iminosucre doublait l'activite enzymatique residuelle a une concentration de seulement 10 nM, ouvrant la voie vers de futurs agents therapeutiques.