Chimiorésistance : désillusions et espoirs

Il y a une quinzaine d'annees, le defi de la resistance des cellules cancereuses a la chimiotherapie paraissait en mesure d'etre releve rapidement. Le phenotype de resistance multidrogue (MDR), qui s'applique aux anthracyclines et aux vinca-alcaloides, avait trouve son explication avec la caracterisation d'une proteine membranaire, la GP180, qui assure l'expulsion des medicaments hors de la cellule [1]. Tsuruo montrait que le verapamil etait un inhibiteur efficace de la GP180 et qu'il restaurait la sensibilite des cellules cancereuses resistantes aux medicaments [2]. Par la suite, un effort important de l'industrie pharmaceutique permettait de decouvrir de nombreux inhibiteurs de la MDR de plus en plus puissants sur les cellules cancereuses in vitro. La connaissance des mecanismes de la resistance cellulaire a d'autres classes d'agents anticancereux progressait grâce a une meilleure caracterisation de leurs cibles moleculaires : role central de la thymidilate synthase dans l'activite du 5-fluoro-uracile, inhibition de la topo-isomerase II par l'etoposide et les anthracyclines, role de la O6-methyltransferase dans la resistance aux alkylants... Ces decouvertes laissaient esperer une modulation rapide et efficace de la chimioresistance grâce a de nouveaux inhibiteurs concus par modelisation moleculaire. On pensait aussi decouvrir de nouvelles classes de medicaments anticancereux echappant aux mecanismes de resistance alors identifies.