Kathepsin-K-Inhibitoren in der Osteoporosetherapie

KathepsinK, eine in Osteoklasten exprimierte Cysteinprotease, ist ein wichtiges Enzym in der Degradation von Kollagen TypI. Da KathepsinK relativ spezifisch fur Osteoklasten ist, ist diese Protease ein interessanter Angriffspunkt fur die Entwicklung neuer Osteoporosepraparate. Im vergangenen Jahrzehnt wurden grose Anstrengungen unternommen, hochwirksame, selektive und oral einnehmbare Kathepsin-K-Inhibitoren zu entwickeln. Im Gegensatz zu Balicatib und Relacatib, deren Arzneimittelentwicklung wegen kutaner Nebenwirkungen (bedingt durch eine zu geringe Spezifitat des Arzneimittels) eingestellt wurde, wurden die spezifischeren Kathepsin-K-Inhibitoren Odanacatib (ODN) und ONO-5334 weiterentwickelt und bereits in ersten klinischen Studien untersucht. ODN erhoht bei postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochenmasse progressiv die Knochenmineraldichte und hemmt die Knochenresorption. Eine kurzlich veroffentlichte Langzeitstudie bestatigt die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von ODN, weist aber auch darauf hin, dass die Wirkung reversibel ist, d.h. nach dem Absetzen von ODN nimmt die Knochenresorption und der Knochenmassenverlust wieder rapid zu. Diese Beobachtungen sind vergleichbar mit dem zeitlich limitierten Effekt von Ostrogenen, Denosumab und Parathormon, stehen jedoch im Gegensatz zu den nach dem Absetzen von Bisphosphonaten beobachteten residuellen Langzeitwirkungen. Derzeit wird eine Frakturpraventionsstudie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die mit ODN behandelt werden, durchgefuhrt.