Adaptation des designs de phase II en cancérologie à un critère de jugement censuré

La phase II d’un essai clinique represente une etape importante de l’evaluation d’une therapeutique. Il s’agit d’une etape de selection ayant pour objectif d’identifier les traitements efficaces, qui seront evalues de maniere comparative en phase III, et ceux qui, juges inefficaces seront abandonnes. Le choix du critere de jugement et la regle de decision sont les elements essentiels de cette etape de l’essai clinique. En cancerologie, le critere de jugement est principalement de nature binaire (reponse au traitement). Cependant, depuis quelques annees, les essais de phase II considerent egalement les delais d’evenement censures ou non (delai de survie sans progression). Dans le cadre de ce travail de these, nous nous sommes interesses a ces deux types de criteres dans le cas de plans d’experience a deux etapes comportant une possibilite d’arret precoce pour futilite. Les conditions reelles des phases II voient souvent la realisation pratique de l'essai s'ecarter du protocole defini a priori. Les cas les plus frequents sont l'impossibilite d'evaluer le patient (liee par exemple a un evenement intercurrent) ou la realisation d’un suivi trop court. L’objectif de ce travail de these etait d'evaluer les repercussions entrainees par ces modifications et de proposer des solutions alternatives. Ce travail comporte deux parties principales. Dans la premiere partie, nous traitons d’un critere de jugement binaire avec patients non evaluables ; dans la seconde d’un critere censure avec un suivi plus court. Lorsque le critere de jugement est binaire, le plan d’experience dit « de Simon » est le plus souvent utilise. Mais ce plan d’experience necessite que la reponse de tous les sujets inclus soit connue au temps d’interet clinique choisi. En consequence, comment devons-nous analyser les resultats de l’essai lorsque certains patients sont non evaluables et quelles sont les consequences sur les caracteristiques operationnelles de ce plan ? Plusieurs strategies ont ete envisagees (exclusion, remplacement ou consideration des patients non evaluables comme des echecs), l’etude de simulation que nous avons realisee dans le cadre de ce travail montre qu’aucune de ces strategies ne permet de respecter les risques de premiere et de seconde espece fixes a priori. Pour pallier a ces defaillances, nous avons propose une strategie dite de « sauvetage » qui repose sur une reconstruction du plan de Simon a partir des probabilites de reponse sous les hypotheses nulle et alternative sachant que le patient est evaluable. Les resultats de nos etudes de simulations montrent que cette strategie permet de minimiser les deviations aux risques de premiere et de seconde espece alors qu’il y a moins d’information que planifiee dans l’essai. Depuis la derniere decennie, de nombreux schemas considerant les delais d’evenement ont ete developpes. En pratique, l’approche naive estime la survie sans progression par un taux brut a un temps fixe et utilise un schema de Simon pour etablir une regle de decision. Case et Morgan ont propose en 2003 un plan d’experience comparant les taux de survie sans progression estimes a un temps choisi. Considerant l’ensemble du suivi, Kwak et al. (2013) ont propose d’utiliser la statistique dite du one-sample log-rank pour comparer la courbe de survie sans progression observee a une courbe theorique. Ce dernier schema permet d’integrer le maximum d’information disponible et ainsi d’inclure moins de patients pour tester les memes hypotheses. Ce plan d’experience necessite cependant un suivi de tous les patients de leur inclusion jusqu’a la fin de l’essai. Cette hypothese semble peu realiste ; en consequence, nous avons propose une nouvelle strategie basee sur une modification du schema de Kwak pour un suivi reduit. (...)