Altered vascular responses in experimental congestive heart failure

Popular Abstract in Swedish Hjartsvikt ar ett sjukdomstillstand som blir allt vanligare i vart samhalle i takt med att manniskor blir aldre och att man idag raddar allt fler manniskor till livet efter hjartinfarkt. Som namnet antyder sviktar hjartat, det kan inte pumpa ut den mangd blod som kravs for att tillgodose kroppens behov av syre och naringsamnen. Sjukdomen indelas i olika svarighetsgrader beroende pa symptom, enligt den 4-gradiga NYHA-skalan (New York Heart Association). Patienter med hjartsvikt lider av generell trotthet, andnod, svullna ben (p.g.a. vatskeansamling) och sankt fysisk arbetskapacitet och uthallighet. Prognosen ar dalig, for personer som klassificeras i NYHA-grupp 4 ar 1-ars dodligheten 40-50%. Blodkarlen i kroppen ar inga passiva ror i vilka blodet stilla flyter fram utan ar rikligt forsorjda av nerver fran det autonoma (icke viljestyrda) nervsystemet. Det autonoma nervsystemet utgors av det sympatiska nervsystemet (det aktiva "stress"-systemet) samt det parasympatiska (det lugna "efter-maten"-systemet). Vidare ar blodkarlen forsorjda av sensoriska (kansel-) nerver som, forutom att formedla smarta, orsakar dilatation (utvidgning) karlen. Svullnaden och rodnaden runt ett sar ar ett exempel da detta system ar aktiverat. Da nerverna aktiveras utsondrar de substanser (peptider, noradrenalin och acteylcholin) som tas upp av celler i karlet och aktiverar dem till att antingen dra ihop sig (kontraktion) eller utvidga sig (dilatation). En rapport i den klassiska vetenskapliga tidningen Nature 1980 gjorde forskarvarlden uppmarksam pa ytterligare ett regler-system i blodkarlen. Det innersta cellagret i karlen, som ar i kontakt med blodet, hade tills dess mest betraktats som ett lager som forhindrade att blodet koagulerade (levrade) sig. Nu visade man for forsta gangen att detta lager, endotelet, kunde av sig sjalvt utsondra och formedla svar fran olika peptider, framst ett dilatatoriskt svar (karlen slappnade av och utvidgade sig). Endotelet i karlen blev nu formal for intensiv forskning och man upptackte senare aven en substans (endotelin) som fick karlen att dra ihop sig starkare an nagon tidigare kand peptid. Upptackten av endotelets formaga att paverka blodflodet belonades med 1998 ars Nobelpris... Nar blodkarlen drar ihop sig okar det motstand som hjartat far arbeta mot men i gengald far man, genom det forhojda trycket, en battre perifer genomblodning; blodet "nar langre ut" i kroppen. Karlsystemet kan liknas vid ett trad dar stora kroppspulsadern ar stammen som sedan delar upp sig i allt finare grenar (man brukar i engelsksprakig litteratur prata om just karltradet). I kroppens allra finaste karl (langst ut pa tradet), precis innan avgivandet av syre och naringsamnen sker till olika organ ("loven pa tradet"), ar karlen som mest aktiva i denna reglering och rikligast forsorjd av nerver. Aven andra system, bl.a. hormon fran njuren, hypofysen och fran hjartats formak vilka reglerar kroppens vatskebalans och (indirekt) blodvolymen ar engagerade for att bibehalla adekvat blodtryck, genomblodning och blodvolym. Det ar en naturlig process som hos en frisk individ ar av godo. Exempelvis drar karlen snabbt ihop sig nar man reser sig fran liggande till sittande, ibland (sarskilt hos langa personer) kan det dock "svartna" for ogonen vilket innebar att blodkarlen inte tillrackligt snabbt har stallt om sig i sin tryckreglerande funktion. Hos hjartsviktsjuka personer blir denna kompensation for bra. Vid hjartsvikt ar aminer och peptider fran det sympatiska nervsystemet men aven fran endotelet och hormoner fran njuren och hjartats formak forhojda. Karlen drar ihop sig for mycket vilket innebar att det forsvagade hjartat far arbeta mot ett, i forhallande till sin kapacitet, for hogt motstand. Vatskebalansen kommer i olag och kroppen samlar pa sig vatska for att oka blodvolymen och pa sa satt kompensera det forsamrade flodet Man har kunnat korrelera sjukdomsgraden och dodligheten till dessa signalsubstanser och hormoner, och sett att de inverkar negativt pa patienter med hjartsvikt. Denna avhandling har forsokt att kartlagga vad som hander med de receptorer (sigbalsubstanser binder sig till receptor i karlen vilka formedlar den fortsatta effekten fran nerv till karl) som utsatts for det bombardemang av aminer och peptider fran de olika karl-regleringssystemen. Det visar sig ett de paverkas genom att bli farre i antal och far samre, alternativt forandrade egenskaper. Det i sin tur far konsekvenser for hur effekterna av de mediciner ges till hjartsviktspatienter paverkar sjukdomsforloppet. Exempelvis har man gett antagonister (blockerare, den mest kanda varianten ar b-blockerare) som forhindrar att karlen drar ihop sig och gor att det forhojda motstandet i blodsystemet minskar. Dock ar dess effekt kortvarig vilket beror pa att receptorerna reagerar pa denna medicinering genom att bli farre. Resultaten av denna avhandling visar foljande: De forhojda nivaerna av noradrenaline och en peptid fram hjartats formak kunde korreleras till prognosen vid hjartsvikt. Calcium-medierade kontraktioner var sankta hos djur med hjartsvikt vilket berodde pa farre antal av karlens s.k. a-receptorer. En uppfojning visade att det framforallt var de s.k. a2-receptorerna som var farre i antal. Endotelin, som ar en substans frisatt fran endotelet, visade sig ge en starkare kontraktion i de. s.k resistanskarlen hos djur med hjartsvikt. Eventuellt beror det pa interaktioner mellan de bada endotelin-receptorerna som finns i karlsystemet samt att det s.k. endotelet (det innersta cell-lagret i karlen) var forandrat. Slutligen visade sig en av kroppens sensoriska peptider, CGRP, ge ett forsamrat svar bl.a. i den stora hjarn-artaren (A. Basilaris). Det kan tyda pa ett satt for kroppen att bevara hjarnans cirkulation vid hjartsvikt, da blodflodet ar nedsatt. Att battre forsta hur denna process gar till och vad som specifikt hander med karl-receptorerna vid hjartsvikt innebar okade mojligheter att hitta nya mediciner som kan forbattra prognosen och innebar en battre forstaelse av sjukdomsforloppet. (Less)