Hépatopathie chronique dans le spectre clinique de l’haplo-insuffisance en A20 (HA20) : description clinique et histopathologique à partir d’une famille française porteuse d’une nouvelle mutation de TNFAIP3

Introduction Le TNF-α, apres sa fixation sur son recepteur membranaire, active la voie de signalisation NF-κB, cette voie activant a son tour la synthese de cytokines pro-inflammatoires. La proteine A20 est une enzyme de de-ubiquitination intervenant dans le retrocontrole negatif de cette voie. Des mutations heterozygotes du gene TNFAIP3, induisant l’haplo-insuffisance et le deficit fonctionnel de la proteine A20 (HA20), conduisent a une activation incontrolee de la voie NF-κB et a la production excessive de TNF- α, d’interleukine(IL)-1 et IL-6, et a des manifestations cliniques proches de celles des maladies de Behcet ou de Crohn. Neanmoins, le spectre clinique de cette tres rare maladie de description recente est en constante expansion par la description de nouveaux cas et profils immuno-cliniques et genetiques, objectif du present travail. Patients et methodes Nous decrivons retrospectivement l’eventail clinique et les caracteristiques histologiques hepatiques d’une famille de 8 patients atteints d’HA20 diagnostiquee sur une mutation pathogene privee inedite sur l’exon 2 du gene TNFAIP3 (c.259C > T ou p.(Arg87*)), dont 3 avaient une hepatopathie chronique fibrosante pour laquelle la recherche de l’ensemble des causes auto-immunes, metaboliques, infectieuses et environnementales etait revenue negative. Resultats La presentation clinique de ces 8 patients (8 femmes, âge median au diagnostic de 23 ans, symptomes inauguraux dans l’enfance a type d’aphtose) comprenait : une aphtose bipolaire (6/8) ou buccale (8/8), des anomalies auto-immunes (6/8, dont 5 avec une maladie auto-immune definie comme un diabete de type 1, une thyroidite d’Hashimoto ou une maladie de Biermer, et/ou 5 avec des anticorps antinucleaires ≥320), une pustulose/folliculite (5/8), des douleurs abdominales (4/8), des arthralgies (3/8), des adenopathies cervicales (3/8) et une pericardite recidivante (1/8). Trois patients avaient une hepatopathie chronique revelee par une cytolyse et une cholestase persistantes ou fluctuantes. L’echographie abdominale retrouvait une splenomegalie (n = 2), une hepatomegalie (n = 1) et/ou une atrophie hepatique (n = 1). La biopsie hepatique (n = 2) revelait un infiltrat inflammatoire lymphocytaire T dans les espaces portes, dans les sinusoides hepatiques et dans les canaux biliaires interlobulaires, et une atrophie periportale. Une biopsie cutanee sur des lesions folliculaires aigues retrouvait essentiellement un aspect de dermatite neutrophilique. Conclusion L’atteinte hepatique est exceptionnellement rapportee dans l’HA20 et seulement sporadique, avec a notre connaissance la description de 5 patients de 5 familles non apparentees. Cette atteinte semble etre secondaire a une atteinte de l’immunite adaptative, et ce travail demontre l’implication duale des immunites innee et adaptative dans les processus inflammatoires, respectivement cutanees neutrophiliques et hepatiques lymphocytaires dans cette maladie, et soutient, au-dela de l’activation specifique initiale de la voie du TNF- α, le caractere multi-cytokinique de la maladie. Enfin, nos donnees elargissent le spectre clinique de l’HA20 a la possibilite d’une hepatopathie chronique fibrosante specifique, et montrent que cette maladie rare recemment decrite cache probablement d’autres aspects cliniques et physiopathologiques a decouvrir et des patients avec presentation hepatique a depister.