La dystrophie musculaire des ceintures de type R9 liée au gène FKRP - État des lieux et perspectives thérapeutiques

Les mutations du gene FKRP codant la fukutin-related protein (FKRP) sont a l’origine d’un large eventail de myopathies allant de formes severes de dystrophies musculaires congenitales associees a des anomalies structurales du systeme nerveux central, jusqu’a des tableaux de myalgies a l’effort ou d’hyperCKemie asymptomatique, en passant par une forme de dystrophie musculaire des ceintures, la LGMD-R9 (ex-LGMD-2I), pour limb girdle muscular dystrophy recessive de type R9. La LGMD-R9 se caracterise par un deficit proximal des ceintures predominant initialement aux membres inferieurs, avec une atteinte respiratoire et cardiaque pouvant conditionner le pronostic vital. Le taux serique de CPK est nettement eleve et s’accompagne, sur la biopsie musculaire, d’une formule dystrophique associee a une reduction de la glycosylation de l’α-dystroglycane visible en immunomarquage et par immunoblot. L’IRM musculaire montre typiquement une atteinte des muscles proximaux (iliopsoas, adducteurs, grands fessiers, quadriceps) avec une relative preservation des muscles de la loge anterieure des cuisses (gracilis et sartorius). L’analyse genetique, par sequencage specifique du gene FKRP ou d’un panel regroupant l’ensemble des genes impliques dans la glycosylation de l’α-dystroglycane, ou bien d’un panel plus large de genes, confirme generalement le diagnostic, la mutation la plus frequente etant le faux-sens p.(Leu276Ile). Actuellement, le traitement de la LGMD-R9 est symptomatique, requerant une approche pluridisciplinaire. Une etude prospective d’histoire naturelle de la maladie est en cours en Europe (GNT-015-FKRP). Des approches therapeutiques inedites sont envisagees, telles que la therapie genique mediee par des vecteurs derives du virus adeno-associe (AAV). Celle-ci est efficace dans les modeles animaux, permettant une correction des defauts de glycosylation de l’a-dystroglycane et une augmentation de sa capacite de liaison a la matrice extracellulaire. En parallele, des etudes precliniques ont montre, dans un modele animal, l’efficacite du ribitol, un pentose alcool retrouve dans des composes naturels, ce qui a conduit a un essai de phase I dont le developpement clinique est en cours.