Hsp70 est un nouveau régulateur majeur de l'érythropoïèse empêchant le clivage du facteur de transcription GATA-1 par la caspase-3 au cours de la différenciation.
2010
La production de globules rouges depend du taux apoptose des precurseurs erythroides et est principalement regule par l'erythropoietine (Epo). La privation en Epo aboutit a l'activation de la caspase-3 (casp-3) qui clive GATA-1 ce qui entraine l'apoptose des erythroblastes immatures. L'activation de la casp-3 est egalement indispensable aux modifications morphologiques caracteristiques observees au cours de la differenciation erythroide terminale humaine, sans qu'il n'y ait ni d'apoptose ni de clivage de GATA-1. L'objectif de cette these etait de mettre en evidence si Hsp70 inductible, dont un des roles principaux est la regulation de l'apoptose, est impliquee dans la protection selective des substrats de la casp-3 activee au cours de la differenciation erythroide terminale humaine. Nous avons mis en evidence que lors de la differentiation erythroide terminale pendant la phase d'activation des caspases, Hsp70 a une expression nucleo-cytoplasmique constitutive et co-localise avec GATA-1 dans le noyau. La localisation nucleaire d'Hsp70 est regulee par l'Epo : apres privation des cellules en Epo, il y a une importante diminution de la localisation nucleaire d'Hsp70 et GATA-1 est clivee. L'inhibition de l'expression d'Hsp70 par une approche siRNA a comme consequence le clivage de GATA-1 lors de l'activation de la casp-3 avec un arret de differenciation et une augmentation de la mort cellulaire. Hsp70 est une nouvelle proteine anti-apoptotique de la differenciation erythroide terminale. Nous proposons un modele dans lequel l'Epo determine le destin des erythroblastes (apoptose vs differenciation) en aval de la casp-3 en regulant la localisation nucleaire d'Hsp70.
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