Síntese e avaliação biológica de análogos de alcaloides 3- alquilpiridínicos e de análogos do ciclotetrapeptídeo FR235222

Esta tese esta dividida em dois capitulos. O capitulo I refere-se a sintese e avaliacao biologica de analogos oxigenados de alcaloides marinhos do tipo 3-alquilpiridinicos. O capitulo II trata da sintese e avaliacao biologica de analogos do ciclotetrapeptideo FR235222. Os alcaloides marinhos sao uma classe de substâncias que tem apresentado uma variedade de atividades biologicas que os tornam farmacos em potencial. No presente trabalho, foram obtidos analogos oxigenados de alcaloides 3-alquilpiridinicos, que foram avaliados quanto as atividades antimalarica, leishmanicida, antimicrobiana e antitumoral. Em todos os testes biologicos realizados, alguns dos compostos testados apresentaram-se ativos. Por outro lado, revelaram-se citotoxicos sobre linhagens de celulas humanas. Os compostos obtidos representam uma matriz promissora para o planejamento de novos analogos ativos e nao-citotoxicos sobre celulas humanas. O ciclotetrapeptideo FR235222, um produto natural, e alguns de seus derivados sinteticos tem apresentado atividade inibidora de histonas desacetilases (iHDACs). Essas substâncias, por meio de mecanismos epigeneticos, apresentaram atividade potente e seletiva contra o Toxoplasma gondii sendo tambem agentes promissores contra o Plasmodium falciparum, ambos parasitos do filo Apicomplexa causadores da toxoplasmose e da malaria, respectivamente. Neste trabalho foi sintetizado um ciclotetrapeptideo bifuncionalizado que podera permitir o acesso rapido a um grande numero de novos analogos de FR235222. Foram tambem sintetizados analogos de FR235222 ineditos que foram avaliados quanto a atividade anti-Toxoplasma gondii e antimalarica in vitro. Um dos analogos obtidos mostrou-se ativo contra o Toxoplasma gondii em concentracao nanomolar, alem de citotoxico para celulas humanas. Esse mesmo analogo demonstrou ser uma sonda biologica, devido a sua fluorescencia elevada e alta penetracao na forma cistica (bradizoitos) do parasito Toxoplasma gondii, revelando-se como uma nova ferramenta para identificacao de mecanismos de penetracao celular de derivados de FR235222 e/ou epigeneticos.