Évaluation du rôle causal de la sénescence et de p16Ink4a dans la dysplasie bronchopulmonaire

Introduction La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est une pathologie du nouveau-ne premature favorisee par une oxygenotherapie precoce et caracterisee par un developpement pulmonaire anormal avec elargissement des espaces aeriens. L’hypoalveolisation et le defaut de septation des saccules primitifs correspondent a un defaut de production d’elastine par les fibroblastes. Les pneumocytes 2 pourraient aussi jouer un role en se differenciant en pneumocytes 1 si ceux-ci sont alteres. Cependant, la physiopathologie de cette maladie reste mal connue. La senescence, dont p16Ink4a est un acteur cle, est un arret permanent de la proliferation limitant le renouvellement des tissus et pourrait etre impliquee dans ce processus par le biais d’un defaut de differenciation et/ou reparation. L’objectif de ce travail est de determiner le role causal de p16 et de la senescence cellulaire sur la DBP dans un modele murin. Methodes Des souriceaux sauvages et p16-/-, ont ete exposes a une FiO 2  a 85 %, dans une enceinte hermetique, pendant la periode d’alveolisation, de j3 apres la naissance a j14. La morphometrie (intercepte lineaire moyen, surface alveolaire), la quantite d’elastine et sa distribution (coloration de Weigert) ont ete evaluees. La senescence a ete quantifiee par mesure de l’activite beta-galactosidase sur poumon frais et par l’expression en qPCR sur poumon total de p21. La division cellulaire a ete mesuree par immunohistochimie (Ki67). L’expression de l’elastine et de marqueurs inflammatoire (IL6, IL1β) a ete evaluee par qPCR sur poumon total. Resultats Apres exposition a l’hyperoxie, les souriceaux presentaient (1) une diminution de la surface alveolaire, une augmentation de l’intercepte lineaire moyen, une diminution de la quantite d’elastine et du nombre de cretes d’elastine, semblables aux lesions de poumons dysplasiques, (2) des marqueurs de senescence augmentes (expression accrue de la beta-galactosidase et de l’ARNm de p21), (3) une inflammation (IL6 et Il1β en ARNm). Il n’existait pas de difference entre les souriceaux sauvages et p16-/- pour les parametres sus-cites. En revanche, les souriceaux p16-/- en hyperoxie, compares aux sauvages, presentaient une division cellulaire accrue (Ki67), au sein du parenchyme pulmonaire. Conclusion Le modele d’hyperoxie se caracterise par une hypoalveolisation et une senescence majoree, non modulees par p16. En revanche, la deletion de p16, via une division cellulaire accrue, pourrait permettre une meilleure reparation a l’âge adulte.