Contrôle de la SUMOylation et zonation corticosurrénale

Les hyperplasies micronodulaires de la surrenale (PPNAD) sont des tumeurs endocrines associees a des mutations inactivatrices de PRKAR1A , le gene codant la sous-unite regulatrice 1a de la PKA. Ces mutations conduisent a l’activation de cette signalisation et a un syndrome de Cushing ACTH-independant. Les souris invalidees pour Prkar1a specifiquement dans le cortex surrenalien (AdKO) developpent des hyperplasies composees de cellules a caracteristiques fœtales. Pour expliquer la presence inappropriee de ces cellules nous avons emis l’hypothese qu’un defaut de SUMOylation pouvait participer a l’etiologie des PPNAD. En effet, le maintien de cellules fœtales au sein de la surrenale adulte est aussi une caracteristique des souris Sf-1 2KR/+ exprimant une forme non-SUMOylable du facteur trans Sf-1, indispensable a l’organogenese de la glande. En cultures cellulaires et in vivo, nous montrons que l’activation de la signalisation PKA altere l’expression des genes impliques dans le processus de SUMOylation ce qui concourt a une deSUMOylation rapide des proteines surrenaliennes. En accord avec un role inhibiteur de la PKA, nous montrons que la SUMOylation est sensible aux modifications de l’axe HPA. De maniere interessante, la SUMOylation globale est diminuee a la fois dans les surrenales des souris AdKO et au niveau des nodules des patients atteints de PPNAD. Enfin dans la corticosurrenale saine, il existe un gradient de SUMOylation inversement correle a la sensibilite cellulaire a la PKA. L’ensemble de ces resultats suggerent une implication de la SUMOylation dans la physiopathologie du PPNAD mais aussi dans la zonation fonctionnelle et/ou la reponse au stress de la corticosurrenale.