Une mutation hétérozygote de SH3BP2 amplifie la réponse inflammatoire à l’infection des macrophages dans un modèle de chérubisme chez la souris

Des mutations de SH3BP2 a l'origine du cherubisme Le cherubisme est une dysplasie cra-nio-faciale rare, caracterisee par un elargissement symetrique de la partie inferieure du visage qui donne au patient une apparence semblable a celle des cherubins de la Renaissance. Cette maladie genetique est transmise de maniere autosomique dominante. Les patients presentent une erosion importante des os de la mâchoire dans lesquels s'accumulent des kystes fibreux remplis de cel-lules multinucleees geantes de type osteoclaste. Les lesions apparaissent dans la petite enfance, entre 2 et 5 ans, et progressent jusqu'a la puberte pour regresser presque completement a l'âge adulte. Cette maladie reste benigne mais engendre des troubles importants de la face et de la denti-tion, associes a des problemes esthe-tiques et psychologiques qui neces-sitent une intervention chirurgicale dans les cas severes. La majorite des mutations associees au cherubisme affectent l'exon 9 du gene SH3BP2 codant pour 3BP2 ou SH3BP2 (Abl SH3 binding protein 2). Ces mutations conduisent au changement d'un unique acide amine dans la sequence R 415 SPPDG 420 de 3BP2 [1]. 3BP2 est une proteine adaptatrice que nous avions identifiee comme un partenaire de la proteine tyrosine kinase SYK [2] et d'autres molecules de signalisation comme les kinases SRC et les facteurs d'echange nucleotidique VAV. Ainsi, 3BP2 est impliquee dans l'activation de programmes transcriptionnels et cellulaires (comme le remodelage du reseau d'actine) via l'engagement de multiples recepteurs dans les reponses leucocytaires [3], la differenciation des osteoclastes [4] et le remodelage osseux [1]. L'etiologie du cherubisme est longtemps restee inconnue, mais le developpement de modeles chez la souris a permis d'importants pro-gres dans la comprehension des fac-teurs declencheurs de cette maladie enigmatique. Le knock-in des mutations P416R et G418R (respective-ment P418R et G420R chez l'homme) dans le gene Sh3bp2 montre qu'un seul allele mutant n'est pas suffisant pour declencher la maladie chez la sou-ris. Les souris mutantes homozygotes developpent cependant une osteopo-rose severe et une inflammation sys-temique, avec des niveaux eleves de TNF- (tumor necrosis factor) serique, resultant d'une hyperactivation des voies de signalisation dependantes des kinases SRC et SYK et du facteur de transcription NFATc1 (nuclear factor of activated T-cells) dans les macro-phages et les osteoclastes. Ainsi, ces modeles definissent le cherubisme comme une maladie hereditaire auto-inflammatoire mediee par les cellules myeloides, et conferent a la mutation du gene Sh3bp2 un role moteur dans cette maladie [5, 6]. Une avancee importante dans la comprehension du cherubisme est venue du laboratoire du Dr Rottapel, qui a identifie l'inter-action entre 3BP2 et la poly(ADP-ribosyl)polymerase tankyrase comme une etape cle dans la pathogenese de la maladie [7]. La fixation de tankyrase sur le motif RSPPDG de la proteine 3BP2 sauvage, en catalysant la poly(ADP-ribosyl)ation (PARyla-tion) de 3BP2, entraine sa polyubi-quitination par RNF146 (ring finger protein 146), une E3 ubiquitine ligase dependante de la PARylation des proteines. Cette sequence de modifications post-traductionnelles est suivie de la degradation de 3BP2 par le proteasome, assurant ainsi l'ho-meostasie proteique de 3BP2. Dans le cherubisme, ce mecanisme est defec-tueux car les mutations ponctuelles du motif RSPPDG de 3BP2 abolissent son interaction avec tankyrase, avec pour consequence une accumulation des proteines 3BP2 mutantes a l'ori-gine du syndrome auto-inflamma-toire observe [6, 7].