基于Asn27脱酰胺化修饰探究抑制A β 42聚合的潜在作用位点

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）主要的病理特征表现为β-淀粉样蛋白（amyloid-β protein，Aβ）在细胞外聚合形成斑块。抑止Aβ分子聚合，阻止Aβ分子聚合形成具有神经毒性的寡聚体是开发治疗AD药物的方向之一。研究表明当Aβ42中Asn27发生脱酰胺化修饰后，能够有效阻止Aβ单体发生聚合，但具体作用机制尚不清楚。针对此问题，本研究采用分子动力学模拟方法，探究Asn27发生脱酰胺修饰对Aβ42单体结构的改变和对聚合的影响。结果表明，Aβ42的Asn27发生脱酰胺化修饰会破坏D23~K28之间形成的盐桥，抑制Turn区域残基形成β转角结构，导致羧基末端（C-terminal region，CTR）与氨基末端（N-terminal region，NTR）区域不能形成反向平行的β折叠，使得Aβ42链内相互作用减弱。Asn27发生脱酰胺化修饰引起结构的改变，导致Aβ42单体间的聚合作用下降，这也与之前的实验结果相符合。D23~K28盐桥的形成对于促进Aβ42单体的聚合具有重要作用，将是针对抑制Aβ42聚合的潜在药物设计位点。