Modelización farmacocinética de vancomicina en pacientes neonatos prematuros

Vancomicina es un antibiotico glucopeptido, ampliamente utilizado en el tratamiento de la sepsis neonatal nosocomial, que ha mostrado una amplia variabilidad interindividual en los parametros farmacocineticos, particularmente en neonatos. Esta situacion ha favorecido que vancomicina sea uno de los farmacos mas estudiados utilizando diferentes aproximaciones de farmacocinetica poblacional con el objetivo de caracterizar sus parametros farmacocineticos, identificar los factores individuales que influyen en su variabilidad y desarrollar regimenes de dosificacion. Sin embargo, la comparacion de los resultados obtenidos en los distintos estudios es dificil, debido a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas en cada caso y de los disenos farmacocineticos empleados (distintos modelos, periodos distintos de perfusion intravenosa, distintos tiempos de extraccion de muestras sanguineas, distintos criterios para estimar Cmin y Cmax, etc.). La experiencia clinica ha puesto de relieve que tras la administracion de las dosis iniciales del antibiotico calculadas con ayuda del algoritmo utilizado en el Hospital General Universitario de Castellon, las concentraciones sericas del farmaco incluidas en el intervalo terapeutico deseado se alcanzan unicamente en el 53% y el 70% de las muestras analizadas, Cmin y Cmax respectivamente. El objetivo del estudio ha sido determinar los parametros farmacocineticos poblacionales de vancomicina en una poblacion de neonatos prematuros, y seleccionar las variables biometricas y clinicas del paciente, asi como su relevancia clinica y plausibilidad biologica, que condicionan el comportamiento farmacocinetico de la vancomicina en la poblacion de pacientes neonatos estudiada. Se realizo un estudio observacional retrospectivo con dos grupos de estudio: poblacion A y poblacion B, constituidos por los pacientes neonatos tratados con vancomicina de acuerdo con una pauta de dosificacion inicial, distinta para cada poblacion. Se incluyeron un total de 120 pacientes neonatos de edad gestacional inferior o igual a 37 semanas con sospecha de sepsis neonatal nosocomial, ingresados en las unidades de cuidados intensivos pediatricos y de neonatologia del Hospital General Universitario de Castellon, los cuales recibieron uno o mas episodios de tratamiento con vancomicina, resultando en un total de 141 episodios incluidos en el estudio. Se determinaron 492 concentraciones sericas de vancomicina mediante el metodo analitico de inmunofluorescencia polarizada. El analisis farmacocinetico poblacional se realizo mediante el metodo no lineal de efectos mixtos implementado en el programa informatico NONMEM version 6.1, adicionalmente, se utilizo NONMEM version 7.3.0 para el analisis de covariables mediante el metodo Stepwise Covariate Modelling (SCM), la exploracion predictiva visual (VPC) y el analisis bootstrap. El modelo farmacocinetico poblacional de vancomicina en pacientes neonatos prematuros seleccionado fue bicompartimental, estimando cuatro parametros farmacocineticos (aclaramiento, volumen de distribucion del compartimento central, constante de velocidad de distribucion al compartimento periferico y constante de velocidad de retorno al compartimento central). Se selecciono un modelo de varianza interindividual del tipo exponencial para los cuatro parametros farmacocineticos y un modelo de error residual proporcional-aditivo. Se selecciono el metodo de estimacion de primer orden (FO). Como covariables predictoras del parametro farmacocinetico aclaramiento se seleccionaron la edad postmenstrual, el peso y el aclaramiento de creatinina centrados en los valores de la mediana de la poblacion e incluidos en el modelo de forma multiplicativa. La estabilidad del modelo farmacocinetico poblacional de vancomicina seleccionado, evaluada con el metodo bootstrap, fue satisfactoria (porcentaje de replicas con minimizacion adecuada superior al 80%) y la simulacion mediante la exploracion predictiva visual (VPC) confirmo la validez interna del modelo seleccionado (los intervalos de confianza del 95% obtenidos para las concentraciones predichas incluyeron las concentraciones experimentales).