Synthèse et évaluation d'analogues d'hexoses-phosphates, intermédiaires de la réaction catalysée par la glucosamine-6-phosphate synthase : étude in silico des complexes enzyme-inhibiteur

Dans le cadre de l'etude du mecanisme d'action de la Glucosamine-6-phosphate Synthase (GlmS), enzyme-cle de la voie de biosynthese des hexosamines, des analogues de l'intermediaire cis-enolamine ont ete synthetises; il s'agit de derives hydroxamate et amidoxime. Le remplacement du groupe phosphate necessaire a l'activite par des groupes isosteres plus stables tels que le methylene- et le difluoromethylenephosphonates, a egalement ete effectue. Les phosphates de l'arabinohydroxamate et de l'arabinoamidoxime sont obtenus respectivement en deux etapes a partir du glucose-6-phosphate, et en dix etapes a partir du D-arabinose. Les derives phosphonates sont prepares a partir du D-glucose en dix etapes. Ces composes, evalues sur l'activite de la GlmS, presentent une inhibition competitive vis-avis du fructose-6-phosphate. L'arabinohydroxamate phosphate, bien que presentant une excellente inhibition sur la Phosphoglucose Isomerase (Ki = 1 mM), n'est que faiblement inhibiteur de la GImS (Ki = 900 mM). Ses analogues methylene- et difluoromethylene phosphonates sont encore moins bons avec des Ki respectifs de 1600 mM et 8500 mM. En revanche, l'arabinoamidoxime phosphate est un bon inhibiteur de la GImS avec un Ki de 65 mM. Une tentative de rationalisation des resultats des tests d'inhibition a ete realisee en utilisant les experiences de "docking" moleculaire de ces composes dans le site actif de la GImS.