Le VEGF-A comme cible thérapeutique potentielle dans le carcinome à cellules de Merkel

Introduction Le carcinome a cellules de Merkel (CCM) est un carcinome viro-induit agressif avec une survie a 5 ans estimee a 40 %. Jusqu’a peu, le traitement des stades IV reposait sur une polychimiotherapie a base de sels de platine sans benefice demontre sur la survie. Malgre l’introduction recente de l’avelumab comme traitement de deuxieme ligne dans les MCC avances refractaires, le nombre eleve de patients non repondeurs incite au developpement de nouvelles therapeutiques. Une densite vasculaire intratumorale elevee est associee a une diminution de la survie dans le CCM. De plus, une expression intense du VEGF-A ( vascular endothelial growth factor ) au sein de la tumeur primitive est associee a un risque accru de metastase. L’hypothese de travail de la presente etude est que le VEGF-A pourrait constituer une cible therapeutique dans le CCM. Patients et methodes Afin de confirmer l’expression du VEGF-A au sein des CCM, 97 tumeurs incluses en paraffine, provenant d’une cohorte multicentrique, ont ete incluses dans un tissu micro array. Le niveau de VEGF-A intratumoral a ete evalue par immunohistochimie (score semi quantitatif) et les cas classes en deux categories (expression nulle/faible vs intense). Apres recueil des donnees cliniques et determination du statut viral par immunohistochimie et PCR en temps reel, les deux populations etaient comparees. Apres confirmation de l’expression du VEGF-A par la lignee tumorale de CCM Waga (PCR en temps reel et western blot), l’efficacite du bevacizumab, un anticorps anti-VEGF-A, a ete evalue dans un modele murin de CCM. Pour ce faire, les tumeurs ont ete generees par injection de cellules tumorales a des souris NOD/SCID ( n  = 16). Apres randomisation des animaux dans le groupe experimental (bevacizumab) ou dans le groupe temoin (PBS), le traitement ete administre trois fois par semaine. Le critere de jugement principal etait le poids tumoral a la fin de l’etude. Resultats Une expression du VEGF-A etait observee dans 95 % des tumeurs ( n  = 92/97). Un niveau eleve de VEGF-A ( n  = 38) etait significativement associee au statut viropositif (Fisher's exact test : p  = 0,027). L’inhibition du VEGF-A par un anticorps monoclonal etait ensuite etait evaluee comme option therapeutique dans un modele murin. Les taux de croissance tumorale au cours de la procedure ( Fig. 1 ) etait significativement plus faibles dans le groupe experimental que dans le groupe temoin (test U de Mann-Whitney : p  = 1,5 × 10 −4 ). Apres sacrifice, les poids tumoraux etaient egalement plus faibles dans le groupe traite par bevacizumab (Mann-Whitney : p  = 3 × 10 −4 ). Conclusion Le VEGF-A est exprime par la majorite des CCM, et son blocage reduit la croissance tumorale in vivo. De ce fait, l’inhibition du VEGF-A par un anticorps monoclonal semble constituer une option therapeutique prometteuse dans le MCC metastatique, utilisable en alternative ou en combinaison avec les traitements actuels.