Polimorfismos genéticos y cáncer de tiroides

La carcinogenesis es un complejo proceso con base multigenico-ambiental; en el cual intervienen genes de control del ciclo celular, del metabolismo y de reparacion del DNA, entre otros de funciones propias del organo afectado. Los polimorfismos de estos genes, ya sea de manera individual o en combinacion, pueden alterar la susceptibilidad a la carcinogenesis. El cancer de tiroides es la neoplasia maligna mas comun del sistema endocrino y contribuye en mas del 50% a las muertes por canceres de este origen. Sin embargo, no esta esclarecido el mecanismo molecular que subyace en su malignizacion, ni cual es la influencia de los distintos polimorfismos geneticos sobre su riesgo. Por ello se estudiaron 14 SNPs que afectan a genes del mecanismo de reparacion por escision de bases (XRCC1 y OGG1), del mecanismo de reparacion por recombinacion homologa (XRCC2 y XRCC3), genes propios del tiroides (TG y TSHR) y genes de control del ciclo celular (PTPRJ). Para el genotipado se utilizaron tecnicas de PCR RFLP, PCR en tiempo real con sondas FRET y PCR alelo especifica con cebadores LNA. Se hizo el estudio de asociacion alelica y el analisis de multiples loci, ademas se evaluaron las interacciones entre los polimorfismos de los genes en estudio y la modulacion del riesgo por efecto de la interaccion genotipo-ambiente. Los mejores marcadores de susceptibilidad resultaron ser los SNPs del gen TG, sus alelos variantes analizados solos y en combinacion haplotipica aumentaron la susceptibilidad al riesgo. El SNP Arg280His de XRCC1 se asocio con un incremento del riesgo de cancer de tiroides, sobre todo con su variante papilar; por su parte el SNP del codon 194 de XRCC1 disminuyo la susceptibilidad para este carcinoma. Los haplotipos 399Gln-280His-194Arg y 399Arg-280His-194Arg incrementaron el riesgo e indicaron que los alelos 280His y 194Arg estan en desequilibrio de ligamiento. Asimismo, en SNP de region intronica IVS5-14 de XRCC3 y el del codon 188 de XRCC2 tuvieron efecto protector. El cambio de aminoacido que representa el polimorfismo Thr241Met de XRCC3 es irrelevante sobre el riesgo al cancer de tiroides, pero el alelo Met en combinacion haplotipica con el alelo A-IVS5-14 incremento el riesgo, posiblemente por estar en desequilibrio con un SNP funcional y de susceptibilidad al cancer de tiroides. Los resultados en relacion a PTPRJ, sin ser significativos, sugieren que la sustitucion en el codon 872 de PTPRJ pudiera tener un efecto protector frente al desarrollo del cancer de tiroides. TSHR y OGG1 no parecen ser relevantes en la carcinogenesis tiroidea. La combinacion de algunos genotipos de XRCC1 y de XRCC3, aumentan la susceptibilidad al cancer y revelan la interaccion entre enzimas de dos mecanismos reparadores. Las interacciones de los genotipos de las GST con las enzimas de reparacion no tuvieron efecto significativo sobre el riesgo a desarrollar cancer de tiroides, en tanto la susceptibilidad al cancer de tiroides se incrementa por el genotipo NAT2 (en concreto por NAT2*5 +/+ y NAT2*6) en individuos donde los mecanismos reparadores estan alterados por los polimorfismos en los codones 280 y 399 de XRCC1, y IVS5-14 de XRCC3. El sexo femenino hace mas susceptible a los portadores de los genotipos de riesgo y, por el contrario, el habito de consumir alcohol se relaciono con un efecto protector. No se detectaron interacciones significativas de los diversos genotipos con el habito de fumar y con la edad.