O84 La réponse des cellules β au glucose nécessite l’adénylate cyclase 8

Introduction L’augmentation de la [Ca2+]i dans les cellules β constitue l’action cle du glucose permettant la secretion d’insuline et la regulation de l’expression genique. Le glucose induit egalement la synthese d’AMPc par les adenylates cyclases, un second messager jusqu’a present considere uniquement comme un amplificateur des effets du glucose. Nous avons recemment publie dans Diabetologia qu’une isoforme specifique d’adenylate cyclase activee par le Ca2+, l’ADCY8, est responsable des effets du GLP-1 et est impliquee dans la glucotoxicite. Dans la presente etude, nous montrons l’importance de l’ADCY8 cette fois dans la reponse au glucose lui-meme. Materiels et methodes La [Ca2+]i a ete mesuree avec la sonde INDO-1 dans les cellules INS-1 et primaires de souris. L’activite electrique a ete determinee par enregistrements extracellulaires sur microelectrode arrays et la secretion d’insuline par ELISA. Resultats Les reponses calciques, electriques et secretoires a 15 mM de glucose sont fortement diminuees par des inhibiteurs des voies dependantes de l’AMPc (SQ22,536, Rp-cAMPS, H-89). L’ADCY8 joue un role central puisque la reponse calcique au glucose est augmentee lorsque l’ADCY8 est surexprimee, fortement reduite par un ARNsh specifique et totalement restauree suite a la reIntroduction d’AMPc permeant dans les cellules knockdown pour l’ADCY8. Le mecanisme mis en jeu ici semble specifique du glucose puisque les reponses calciques et secretoires au KCl ne sont alterees ni par le Rp-cAMPS, ni par le knockdown de l’ADCY8. Enfin des mesures realisees chez des souris knockout pour l’ADCY8 montrent une intolerance au glucose en prise orale sans alteration de sensibilite a l’insuline et des reponses calciques au glucose fortement reduites dans les ilots. Conclusion Ces resultats demontrent que l’ADCY8 est indispensable a la reponse des cellules β au glucose. Etant donne son role dans la glucotoxicite, ceci suggere fortement l’implication de l’ADCY8 dans le diabete de type 2.