L'échec de l'homéostasie intestinale normale sous l'influence de signaux de paracrine dérivés de cellules tumorales

L'homeostasie epitheliale et la tumorigenese sont deux concepts etroitement lies. En effet, la formation d'une tumeur et son evolution vers le cancer sont la consequence d'une perte de controle des interactions spatiales et mecaniques des cellules epitheliales avec leur environnement. Ces alterations de l'homeostasie peuvent avoir deux origines : une origine intrinseque, souvent due a des mutations, ou la cellule perd sa capacite a interpreter correctement les signaux environnementaux et une origine extrinseque ou l'environnement lui-meme ne fournit plus d'informations coherentes capables d'organiser correctement le tissu. De precedents travaux ont montre des similarites sur le plan transcriptionnel entre certaines cellules souches intestinales tumorales et normales. L'objectif de cette these etait d'etudier le processus d'initiation tumorale et l'heterogeneite intratumorale centree sur les cellules epitheliales dans le cadre du cancer colorectal. Grâce au modele organoide, permettant d'etudier in vitro des cellules epitheliales evoluant dans un micro-environnement controle exempt de cellules stromales, nous avons identifie un effet « transformant » des cellules tumorales sur des cellules sauvages. Nos travaux ont montre que cette transformation etait mediee par des proteines secretees. En utilisant la spectrometrie de masse SILAC, nous avons identifie les proteines exclusivement synthetisees par les organoides tumoraux. Cette analyse nous a permis d'identifier un facteur necessaire a la transformation observee : la thrombospondine-1 (Thbs1). En effet, la neutralisation de Thbs1 par anticorps ou par ablation genetique dans les organoides tumoraux a ete suffisante pour abolir l'effet transformant. La transformation des organoides sauvages se manifeste par un changement morphologique : une perte de polarisation cellulaire, la formation de kystes vides et une perte de compartimentation des cellules proliferatives normalement limitees a la crypte intestinale. L'analyse du transcriptome des organoides sauvages transformes par sequencage d'ARN a revele une activation de la voie de signalisation Hippo, recemment decrite dans le developpement et la regeneration de l'epithelium intestinal. Nos travaux ont permis de montrer comment les cellules tumorales sont capables de conduire les cellules saines a adopter un programme genetique de regeneration les rendant ainsi aptes a survivre et a proliferer dans un contexte tumoral. Ce travail contribue a une meilleure comprehension du remodelage precoce des tumeurs et de la communication entre les cellules epitheliales independamment des cellules stromales. Le mecanisme moleculaire que nous avons mis en evidence appuie l'hypothese selon laquelle les cellules souches sauvages coexistent avec des cellules mutantes au sein des tumeurs et contribuent a la croissance tumorale.