Effets de mutations de la translocase ATP/ADP mitochondriale sur la stabilité de l'ADN mitochondrial et la longévité chez le champignon filamenteux Podospora anserina

Chez l’homme, plusieurs mutations dans le gene hANTI codant le transporteur ATP/ADP mitochondrial sont associees a des cas d’ophtalmoplegie progressive autosomale dominante (adPEO) caracterises par l’accumulation de deletions de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Le mecanisme responsable de cette instabilite est encore obscur. Deux hypotheses sont proposees, l’une stipule que l’effet primaire des mutations est de decoupler le membrane interne mitochondriale, ce qui secondairement entraine une destabilisation de l’ANDmt, l’autre propose que l’effet primaire des mutations est perturber le pool de nucleotides adenyliniques , ce qui entraine la destabilisation de l’ ADNmt. En utilisant le modele Podospora anserina, j’ai montre que les mutations humaines A114P, L98P et V289M introduites dans le gene homologue PaAnt sont responsables de defauts de croissance, d’une diminutions de la production de radicaux libres (ROS), d’une chute du potentiel du membrane (∆ψ) et de l’accumulation de larges deletions de l’ADNmt entrainant une mort prematuree. J’ai egalement montre que l’instabilite de l’ADNmt des mutations M106P et A121P ne peut s’expliquer uniquement par une chute du ∆ψ ni par une augmentation du ROS comme il est generalement propose puisque cette instabilite est supprimee sans restauration du ∆ψ et des ROS en presence d’un allele du gene rmp1 implique dans le cross-talk mitochondrie-noyau et d’un allele du gene AS1 codant une sous unite du ribosome cytosolique. L’instabilite de l’ADNmt associee a la mutation S296M n’est supprimee par aucun des 2 alleles. Ces resultats illustrent le role central du fond genetique dans le developpement des ces pathologies.