Thérapie pharmacologique de l'X-ALD : caractérisation fonctionnelle chez le rat du promoteur du gène Abcd2 ou Aldr (Adrenoleukodystrophy-related)

L'adrenoleucodystrophie lie a l'X (X-ALD) est une maladie genetique peroxysomiale caracterisee par une demyelinisation du systeme nerveux central. Elle est associee a un defaut biochimique de la b-oxydation des acides gras a tres longue chaine (AGTLC) qui conduit a leur accumulation plasmatique et tissulaire. Le gene ABCD1, dont la mutation est responsable de la maladie, est un membre de la famille des transporteurs ABC (" ATP binding cassette ") suppose etre associe a l'entree des AGTLC dans le peroxysome. Le gene ABCD2, le plus proche homologue du gene ABCD1, code un hemitransporteur ABC qui pourrait remplir une fonction apparentee et ainsi pallier la deficience du gene ABCD1. En effet, sa surexpression dans des fibroblastes de patients X-ALD entraine une normalisation du taux d'AGTLC. Une induction du gene par des traitements pharmacologiques pourrait donc devenir une piste therapeutique interessante pour lutter contre la maladie a condition de surmonter le probleme de la barriere hematoencephalique. Il avait precedemment ete montre que le fenofibrate, induisait Abcd2 dans le foie de souris via PPARa. Le 4-phenylbutyrate (PBA) induisait ABCD2 dans des fibroblastes X-ALD. L'induction d'Abcd2 obtenue avec le fenofibrate et le PBA etait correlee avec une restauration du phenotype biochimique. Une analyse informatique du promoteur du gene Abcd2 de rat (2 kb), avait permis d'identifier des elements de reponse putatifs aux fibrates, au PBA et a l'hormone thyroidienne (T3). Notre travail a consiste en l'analyse fonctionnelle du promoteur d'Abcd2 afin de caracteriser les mecanismes moleculaires d'induction par les fibrates, le PBA et la T3. Cette caracterisation avait pour but de permettre de decouvrir de nouveaux inducteurs dependants de ces voies d'induction. Nous avons demontre premierement qu'aucun PPRE n'etait present dans le promoteur, deuxiemement que le promoteur minimal etait suffisant pour permettre l'induction avec du PBA via l'inhibition des histones deacetylases et troisiemement que le promoteur contient un element de reponse a la T3. Chez le rat, les fibrates, le PBA et la T3 induisent Abcd2 dans le foie mais pas dans le cerveau. Cependant, une induction d'Abcd2 est observable dans des oligodendrocytes, traites avec du PBA et de la T3. En conclusion, des analogues du PBA et de la T3, mais probablement pas des activateurs de PPARa pourraient induire Abcd2 dans le cerveau. La suite du travail pourrait consister a tester ces analogues et a caracteriser d'autres voies d'induction a partir d'autres elements de reponse putatifs observes dans le promoteur d'Abcd2.