Etude génétique du contrôle glycémique

Bien que le Diabete de Type 2 soit parfois considere comme evitable, il est generalement irreversible et les traitements actuels sont communement inefficaces pour stopper la progression inexorable de la maladie vers un mauvais controle glycemique et des complications degeneratives micro- et macrovasculaires. Le DT2 est caracterise par une alteration de la secretion d’insuline par les cellules beta pancreatiques, combinee a une absence de reponse des organes cibles a l’insuline (insulino-resistance) incluant le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique. Malgre 40 ans de recherches intensives, les mecanismes moleculaires sous-jacents sont toujours largement debattus a ce jour. Le DT2 est une maladie a forte composante genetique, comme l’ont montre les etudes de jumeaux concordants en general pour le DT2. Au moins 2% des patients atteints de DT2 ont un diabete d’origine monogenique, survenant en general pendant l’enfance ou l’adolescence. L’une de ces formes survient specifiquement a la naissance (diabete neonatal) et 50% de ses etiologies genetiques sont connus a ce jour. Les formes communes de DT2 survenant chez l’adulte sont polygeniques, liees a l’interaction entre des variants genetiques a effet modeste et faible penetrance, et l’environnement ; en outre, des mecanismes « epigenetiques » seraient aussi en cause. L’identification des determinants genetiques du DT2 a ete dopee par les etudes d’association pangenomique (GWAS pour Genome Wide Association Studies) grâce a la mise au point de puces a ADN, qui permettent d’analyser conjointement plusieurs centaines de milliers de polymorphismes nucleotidiques simples (SNPs pour Single Nucleotide Polymorphisms) chez plusieurs centaines de milliers d’individus. Les GWAS ont permis d’identifier a ce jour une trentaine de genes associees au risque de DT2. Le diagnostic du DT2 repose sur la mesure d’un trait continu, la glycemie a jeun. A partir de 1,25g/l, un individu est considere diabetique. La glycemie a jeun, meme chez des personnes non diabetiques, est fortement heritable, c’est-a-dire que ce parametre metabolique est sous controle genetique. Nous avons ainsi utilise la methode des GWAS pour rechercher des loci regulant la glycemie dans des populations generales comme la population francaise DESIR. Nous avons mis en evidence la contribution du gene MTNR1B (codant le recepteur 2 de la melatonine) dans la secretion d’insuline et la regulation de l’homeostasie glycemique. La melatonine est l’hormone clef des rythmes circadiens de l’organisme, et il a ete rapporte dans plusieurs etudes que la perturbation de ces rythmes est nuisible a l’homeostasie glycemique. Nous avons pu ensuite preciser quelles etaient les sequences d’ADN ayant un effet dans ce controle glycemique. Nous avons ainsi mis en evidence des mutations non-synonymes rares qui annihilaient la voie de signalisation de la melatonine et qui sont associees a un risque eleve de DT2. Par ailleurs, via le consortium international MAGIC, nous avons contribue a l’identification de 16 marqueurs genetiques de la glycemie a jeun, de cinq marqueurs de la glycemie apres charge de glucose, et de 10 loci intervenant dans la variance de l’hemoglobine glyquee (HbA1c, qui est un marqueur communement utilise pour evaluer le controle glycemique d’un diabete traite). Ce faisant, nous avons montre que si le gene HK1 codant l’hexokinase 1 est le facteur genetique ayant le plus d’effet sur les valeurs d’HbA1c, il n’intervient pas sur les mecanismes physiologiques de la regulation de la glycemie. C’est uniquement de par les effets des variants d’HK1 sur la fonction des globules rouges (et sur le risque d’anemie) que ce gene modifie indirectement l’HbA1c.