Les récepteurs couplés aux protéines G

> Il y a environ cinquante ans, l'isolement des premieres enzymes et l'analyse de leur meca-nisme reactionnel ont mis les biochimistes au defi de comprendre le fonctionnement des enzymes regulatrices. Differents modeles fondes sur des informations pharmacologiques, enzymatiques et structurales ont ete proposes. Parmi ceux-ci, le modele dit allosterique de Monod, Wyman et Changeux decrit des proteines regulatrices qui peuvent adopter plusieurs conformations, inter-convertibles et differemment stabilisees par les substrats, les produits et les effecteurs alloste-riques. Ces derniers interagissent au niveau de sites regulateurs topographiquement distincts du site enzymatique. Les divers etats conformation-nels associent des proprietes fonctionnelles et structurales distinctes. Enfin, la nature oligome-rique des proteines qui ont servi a construire ce modele a permis de decrire un phenomene important , la cooperativite. Celle-ci reflete la capacite d'une molecule liee a une sous-unite de la pro-teine a faciliter ou a defavoriser la liaison d'une deuxieme molecule sur une sous-unite voisine. Ce concept d'allosterie a evolue. Il est a present etendu aux phenomenes de modulation alloste-rique qui mettent en jeu des molecules distinctes, se liant a leurs sites propres sur une proteine monomerique, comme par exemple un recepteur couple aux proteines G. Cet article a pour objectif de discuter la maniere dont les recepteurs cou-ples aux proteines G, d'une part, s'inscrivent dans un modele d'architecture fonctionnelle repondant aux regles de l'allosterie et, d'autre part, sont soumis a une modulation de leurs proprietes phar-macologiques et fonctionnelles par des effecteurs allosteriques, des petites molecules ou des pro-teines cellulaires, avec lesquels ils etablissent des contacts stables ou transitoires. < A la croisee des chemins entre RCPG et allosterie Les recepteurs couples aux proteines G (RCPG) forment une super-famille de proteines membranaires monomeriques de pres de 900 membres [1]. Globalement impliques dans les phenomenes de communication et d'homeostasie cellulaire, ils interviennent dans de nom-breuses fonctions physiologiques et physiopathologiques et represen-tent des cibles therapeutiques importantes. Des efforts de recherche soutenus ont permis d'enrichir un arsenal therapeutique considerable compose d'agonistes (stabilisant un etat actif) et d'agonistes inverses (stabilisant un etat inactif) de ces recepteurs [2, 31, 32] (➜). Notons que la majorite des molecules decrites et utilisees en tant qu'antagonistes sont pro-bablement des agonistes inverses. La plupart de ces ligands ont ete selectionnes sur la base d'une interaction competitive avec la liaison de l'agoniste endogene au niveau de son site recepteur (site orthos-terique). Ces molecules orthosteriques ont souvent des affinites tres elevees mais ne sont pas denuees d'effets secondaires lies en par-tie a leur manque de selectivite. En effet, de nombreux recepteurs coexistent sous forme de sous-types distincts qui presentent de fortes homologies de sequence au niveau de leur site orthosterique [1]. D'autre part, il est a present bien reconnu qu'un meme agoniste (et a fortiori des agonistes de structures chimiques differentes) peut selectionner des voies de signalisation intracellulaires variees depen-dantes du contexte cellulaire ou de la reponse biologique consideree [3]. Departement biotechnologie et signalisation cellulaire,