Identificación de predictores de respuesta a quimioterapia neoadyuvante con carboplatino-docetaxel en pacientes con cáncer de mama triple negativo

INTRODUCCION Y OBJETIVOS: La identificacion de factores predictivos de respuesta a quimioterapia neoadyuvante (QTNA) es un reto prioritario en el cancer de mama triple negativo (CMTN), caracterizado por su agresividad y mal pronostico. El objetivo primario de este estudio es evaluar la capacidad del subtipo intrinseco determinado por PAM50 en la prediccion de la respuesta a QTNA con carboplatino y docetaxel en CMTN. Como objetivos secundarios, evaluamos el patron de expresion genica diferencial entre pacientes respondedoras y no respondedoras, el valor predictivo de la clasificacion de Lehmann, y la respuesta en funcion de la mutacion en un panel de genes de recombinacion homologa en linea germinal. Por ultimo, evaluamos la correlacion entre la determinacion del PAM50 por Nanostring Technologies y RNAseq. MATERIAL Y METODOS: El estudio NCT01560663 es un estudio clinico prospectivo, no-aleatorizado, multicentrico de pacientes con CMTN estadio I a III, candidatas a recibir tratamiento neoadyuvante con 6 ciclos de carboplatino AUC 6 y docetaxel 75 mg/m2. Tras completar el tratamiento neoadyuvante las pacientes se someten a cirugia, definiendose la pCR como ausencia de tumor invasivo en mama y axila (ypT0/is ypN0), y la enfermedad residual se evaluo mediante la escala del Residual Cancer Burden. A partir de la biopsia basal, evaluamos el subtipo intrinseco por PAM50 en la plataforma nCounter (Nanostring Technologies), y realizamos el analisis de RNAseq. Evaluamos por secuenciacion dirigida el estado mutacional de 7 genes de recombinacion homologa en linea germinal (BRCA1, BRCA2, BARD1, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D). Los analisis de asociacion y de expresion genica diferencial se llevaron a cabo en R studio v 3.2.1. RESULTADOS: Entre 2010 y 2015 se incluyeron 121 pacientes, de las cuales en 94 se dispuso de material histologico suficiente para estudios moleculares. La media de edad de las pacientes al diagnostico era de 51,6 anos, un 69,1% tenian afectacion ganglionar, y un 52,1% y 46,8% eran estadio II y III respectivamente. La tasa global de pCR fue de 44,7%. Un 83,0% de las pacientes se clasificaron como basal-like (BL) por PAM50, y este subtipo BL se asocio a una significativa mejor respuesta a tratamiento (51,3% de pCR frente a 12,5%, p < 0,01). En los analisis multivariantes, el subtipo intrinseco por PAM50 fue el unico factor asociado de forma significativa a la respuesta. La combinacion de tamano tumoral, subtipo intrinseco y ki67 logro una capacidad predictiva de respuesta medida en AUC de 0,692, incrementando la lograda con los factores histopatologicos clasicos (AUC 0,642). A nivel de expresion diferencial entre pacientes respondedoras y no respondedoras, se objetivo una sobreexpresion de genes de respuesta inmune en pacientes con pCR, asi como de genes de proliferacion y de un grupo de genes de histonas. Al aplicar la clasificacion actualizada de Lehmann (TNBCtype-4), objetivamos un 34,0% de tumores BL1, 20,2% de BL2, 23,4% de M y un 14,9% de LAR. Se evidencio una respuesta diferencial significativa en funcion del subtipo molecular, con BL1 alcanzando la mejor respuesta (65,6%), seguido por BL2 (47,4%), M (36,4%) y LAR (21,4%) (p=0,027). Un 11,8% de las pacientes presentaron mutacion en alguno de los 7 genes de recombinacion homologa analizados, sin objetivarse diferencias en la respuesta entre pacientes portadoras de mutacion y pacientes no portadoras (50,0% frente a 46,7% respectivamente). La correlacion entre subtipo intrinseco por PAM50 por plataforma nCounter y RNAseq fue alta, con una concordancia global del 94,6%. CONCLUSIONES: El subtipo intrinseco BL por PAM50 se asocia a una mejor respuesta a QTNA con TCb , y la determinacion del subtipo intrinseco aporta un valor predictivo anadido a los factores histopatologicos clasicos. Existe ademas un claro componente inmune asociado a la respuesta a neoadyuvancia.