Impact de la pénurie d’imiglucérase sur la prise en charge et l’évolution des patients français atteints de maladie de Gaucher de type 1

Introduction La maladie de Gaucher (MG) est une maladie genetique lysosomale rare, due a un deficit de l’activite enzymatique de la glucocerebrosidase, aboutissant a une accumulation viscerale (foie, rate) ou osseuse de son substrat, le glucosylceramide. Cette maladie peut se compliquer d’evenements osseux (osteonecrose, infarctus osseux, fracture pathologique) et de repercussions hematologiques (thrombopenie, anemie, hemorragies), avec une augmentation de divers biomarqueurs (chitotriosidase, ferritine, enzyme de conversion de l’angiotensine ECA). Trois types de MG sont decrits, mais le type 1 (forme non neurologique) reste le plus frequent. Jusqu’en 2010, la MG beneficiait de deux traitements specifiques : l’enzyme de substitution (imiglucerase), traitement de reference, et l’inhibiteur de substrat (miglustat), propose en seconde intention car moins efficace et moins bien tolere. En 2009, une penurie mondiale d’imiglucerase est survenue, imposant des diminutions, voire des interruptions de traitement chez certains patients. Durant cette periode, d’autres traitements enzymatiques ont ete mis a disposition (velaglucerase et taliglucerase). Des recommandations sur la prise en charge therapeutique des patients ont ete proposees par le Comite d’evaluation du traitement de la MG (CETG) et l’AFSSAPS durant toute la periode de penurie, visant a optimiser les prescriptions pour proteger les patients les plus a risque. L’objectif de cette etude etait d’evaluer l’impact de la penurie en imiglucerase sur l’evolution biologique et clinique de la MG des patients francais. Patients et methodes Il s’agissait d’une etude observationnelle retrospective, multicentrique, analysant les caracteristiques cliniques, biologiques et therapeutiques entre le 1 er juin 2009 et le 31 octobre 2010 (periode de penurie), des patients atteints de MG, traites depuis au moins 6 mois par imiglucerase et ayant interrompu ou diminue leur traitement a cause de la penurie. Les patients etaient repartis dans les groupes « interruption » ou « diminution » de dose selon la premiere modalite de modification du traitement ayant dure au moins 3 mois, jusqu’a la modification suivante qui marquait la fin de la periode prise en compte pour l’analyse. L’analyse de l’evolution des marqueurs biologiques etait realisee par modele linaire mixte. La survenue d’un evenement (osseux, hematologique ou visceral) etait analysee par courbe de Kaplan-Meier dans chaque groupe. Resultats Quatre-vingt-dix-neuf patients atteints de MG de type 1 âges de 7 a 84 ans (mediane 47 ans) dont 10 avaient moins de 18 ans, ont ete inclus par une cinquantaine de centres francais. Les patients ont eu une mediane de 4 modifications de traitement dues a la penurie d’imiglucerase. Les diminutions medianes de doses par rapport a la dose pre-penurie (92 U/kg/mois) etaient de −69, −51, −29 et −69 U/kg/mois a 3, 6, 9 et 12 mois post-1 re modification, avec un arret de traitement pour 70 %, 47 %, 29 % et 55 % des patients, respectivement. L’imiglucerase a ete remplacee par une autre enzymotherapie pour 35 patients. Dans le sous-groupe de 61 patients ayant interrompu le traitement, l’hemoglobine et les plaquettes ont diminue significativement (−0,08 g/dL/mois et −5905,103/mm 3 /mois, respectivement), alors que la chitotriosidase et l’ECA ont significativement augmente (+537 nmol/mL/h/mois et +4 UI/L/mois, respectivement) ; les variations n’etaient pas significatives dans le groupe de 32 patients ayant eu une diminution de dose. La probabilite de survenue d’un evenement pendant la penurie (osseux, hematologique ou visceral) a ete estimee a 37 % dans le groupe « interruption de traitement » et a 10 % dans le groupe « diminution de dose ». Discussion En analysant les elements objectifs que sont les marqueurs biologiques, l’aggravation chez les patients ayant interrompu le traitement est significative. Ces variations n’ont pas ete decelees chez les 32 patients avec diminution de dose, mais ce faible nombre de patients peut cependant engendrer un manque de puissance justifiant d’interpreter les resultats avec precaution. De plus, les limites liees au recueil retrospectif des evenements osseux doivent etre soulignees. Conclusion Les recommandations nationales ont permis une prise en charge satisfaisante des patients francais atteints de MG de type 1 pendant la penurie d’imiglucerase. L’impact de cette penurie a ete plus important chez les patients ayant interrompu le traitement que chez ceux ayant eu une diminution de dose.